Ortak Bozuklukları de Novo Mutasyonlar, otizm ve şizofreni gibi tanımlayın Bir Strateji
Summary
Otizm ve şizofreni gibi ortak bir bozukluğa yol novo mutasyonlar bulmak için moleküler genetik strateji.
Abstract
De novo mutasyonlar otizm ve şizofreni gibi sık görülen bozukluklar için bir mekanizma olarak rol destekleyen kanıtlar birkaç satır vardır. İlk olarak, insanlarda de novo mutasyon oranı nispeten yüksek olduğu, nüfusun yüksek bir frekansta yeni mutasyonlar üretilir. Ancak, en yaygın hastalıklar içinde de novo mutasyon bildirilmiştir. Embriyonik aşamalarında ya da düşük üreme spor öldürücülüğü olarak fenotip karşı güçlü bir negatif seçim var ciddi hastalıklara yol açan genlerin mutasyonlar, birden çok aile üyelerine iletilen olmayabilir, ve bu nedenle bağlantı gen haritası ya da dernek tarafından tespit olmayacaktır çalışmaları. Tek yumurta ikizleri çok yüksek konkordans gözlem ve çift yumurta ikizleri çok düşük uyumu da güçlü vakaların önemli bir kısmı yeni mutasyonlar sonucu olduğu hipotezini destekler. İşte bu tür otizm ve şizofreni gibi hastalıklar için böyledir. İkincisi, azaltılmış üreme spor 1 ve son derece değişken çevresel faktörlere rağmen, bazı hastalıkların görülme sıklığı nispeten yüksek ve sabit bir hızda dünya çapında korunur. Bu, dünya çapında yaklaşık% 1 oranında bir insidans, otizm ve şizofreni için böyledir. Mutasyon yük için seçim arasında bir denge ya da de novo mutasyon zararlı bir mutasyon ve üretim karşı düşünülebilir. Alt üreme oranları, nüfusun sonuçta hastalığı prevalansının azalmasına yol açan mutant allel sayısını azaltmak gerekir olumsuz bir seçim faktörü oluşturmaktadır. Bu seçici baskılar, farklı ortamlarda farklı yoğunluk olma eğilimindedir. Bununla birlikte, bu ciddi ruhsal bozukluklar, bunların 2 karşı güçlü bir negatif seçim rağmen, dünya nüfusunun kültürlerden ve ülkelerden geniş bir aralığında sabit bir nispeten yüksek yaygınlık muhafaza edilmiştir. Bu yüksek yeni bir mutasyon oranı olmadığı sürece bir üreme spor azalmış hastalıklar ne olacağını tahmin değildir. Son olarak, baba yaşı etkiler:, yaşa bağlı artış baba de novo mutasyonlar sonucu artan baba yaşı ile hastalık riski anlamlı olarak artmıştır . Bu, otizm ve şizofreni 3 için böyledir . Mutasyon oranı erkek-kadın oranı muhtemelen germ hücre bölünmesi yaşla birlikte erkeklerde daha yüksek bir sayı nedeniyle, yaklaşık 4-6:1 tahmin edilmektedir. Bu nedenle, bir de novo mutasyonlar daha sık erkeklerde, özellikle yaşlı erkeklerde 4 geleceğini tahmin olacaktır. Genetik çalışmalar, şimdiye kadar birçok kompleksleri hastalıkları, otizm ve şizofreni gibi genler, yatkınlık genleri tanımlamak için başarısız oldu, neden ve hastalıkları insan genomunun sadece% 3 gen tespit edilmiştir neden yüksek oranda yeni mutasyonlar kısmen açıklayabilir . Bir hastalığın bir nedeni olarak de novo mutasyonlar için Kimlik okuyan veliler ve etkilenen konuları içeren hedeflenen moleküler yaklaşım gerektirir. Bir hastalığın genetik temeli de novo mutasyonlar ve moleküler yaklaşım, örnek olarak otizm ve şizofreni kullanarak, bu bağlantıyı gösterilecektir kurmak için neden olmadığını belirlemek için süreç .
Protocol
Discussion
Burada özetlenen prosedür muhtemel sonucu, kısmen de novo mutasyonlar ve bu hipotezi kanıtlamak için belirli ortak hastalıkları tanımlamak için hedefliyor. De novo mutasyonlar, örneğin kalıtsal kanser sendromları hastalıklar, bir dizi geliştirme için iyi kurulmuş bir mekanizmadır, fakat kötü yaygın hastalıklar araştırılmalıdır olmuştur. Bu, büyük miktarda DNA, sadece sahip diziliminin gerektirir de novo mutasyonlar, tanımlanması teknik zorluklardan kısmen sonuçları çok kısa bir süre önce Yeni Nesil Sıralama gelişine uygun maliyetli hale. Buna ek olarak, insanlarda de novo mutasyon oranı, çok yakın zamanlara kadar, sadece bir tahmin. Çok kısa bir süre orada raporları doğrudan insanlarda mutasyon oranı tespit edilmiştir. Bu ölçümler öncesinde, bu tür bir çalışma için gerekli örnek boyutunu tahmin etmek ve gözlenen de novo mutasyon oranı temel oranından daha büyük olup olmadığını belirlemek için zor oldu . Tüm genom karşı aday genler Sıralama? Rapor edilen hastalık mutasyonların çoğunluğu missense / saçmalık mutasyonlar ve bizim tarama stratejisi bilinen mutasyonların% 68 üzerinde tespit splice site mutasyonları (HGMD web sitesine göre). Amino asit değişimi şiddeti ve klinik fenotip olasılığı arasında açık bir ilişki de yoktur. Gibi muhafazakar bir amino asit ikamesi ile karşılaştırıldığında, saçma bir değişikliği 9.0 kez klinik 7 sunmak için muhtemeldir. Bu nedenle, şu anda sıralama aday genler en maliyet etkin bir stratejidir.
Özetlenen prosedür başarı ayrıntılı olarak özetlenen ve iki örnek, otizm ve şizofreni ile gösterilmiştir bazı kritik adımları bağlıdır. Seçmek için hangi hastalık gibi kaçınılması gereken birçok tuzaklar, hangi hastaların ekran, DNA kaynağı ve de novo mutasyon verimli bir şekilde tanımlamak için nasıl ayrıntıları. Biz en verimli şekilde, herhangi bir hastalık gibi spontan mutasyonlar sonucu vakalarının kısmını belirlenmesi için bir yöntem sağlar.
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Kanada Yenilik Vakfı (S2D) projesi 'Hastalık Synapse' fon için fon kaynakları Genom Kanada ve genom Québec ve Université de Montréal yanı sıra fon sayesinde.
References
- Bassett, A. S., Bury, A., Hodgkinson, K. A., Honer, W. G. Reproductive fitness in familial schizophrenia. Schizophr Res. 21, 151-160 (1996).
- Jablensky, A. Schizophrenia: manifestations, incidence and course in different cultures. A World Health Organization ten-country study. Psychol Med Monogr. , 1-97 (1992).
- Malaspina, D. Schizophrenia risk and paternal age: a potential role for de novo mutations in schizophrenia vulnerability genes. CNS Spectr. 7, 26-29 (2002).
- DeLisi, L. E. A genome-wide scan for linkage to chromosomal regions in 382 sibling pairs with schizophrenia or schizoaffective disorder. Am J Psychiatry. 159, 803-812 (2002).
- Gauthier, J. De Novo SHANK3 Mutations in Patients Ascertained for Schizophrenia. Proc Natl Acad Sci U S A. , (2010).
- Piton, A. Mutations in the calcium-related gene IL1RAPL1 are associated with autism. Hum Mol Genet. 17, 3965-3974 (2008).
- Krawczak, M., Ball, E. V., Cooper, D. N. Neighboring-nucleotide effects on the rates of germ-line single-base-pair substitution in human genes. Am J Hum Genet. 63, 474-488 (1998).
