Een strategie om de Novo Mutaties Leg in voorkomende aandoeningen zoals autisme en schizofrenie
Summary
Moleculair genetische strategie voor het vinden van de novo mutaties veroorzaken veel voorkomende aandoeningen zoals autisme en schizofrenie.
Abstract
Er zijn verschillende lijnen van bewijs van de rol van de novo mutaties als een mechanisme voor veel voorkomende aandoeningen, zoals autisme en schizofrenie. Ten eerste, de de novo mutatie snelheid in de mens is relatief hoog, zodat nieuwe mutaties worden gegenereerd op een hoge frequentie in de populatie. Echter, de novo mutaties niet gemeld in de meest voorkomende ziekten. Mutaties in genen die leiden tot ernstige ziekten waarbij er een sterke negatieve selectie tegen het fenotype, zoals de letaliteit in de embryonale fase of verminderde reproductieve fitness, zullen niet worden doorgegeven aan meerdere gezinsleden, en zal daarom niet worden gedetecteerd door de koppeling gen in kaart brengen of vereniging studies. De waarneming van zeer hoge concordantie in eeneiige tweelingen en een zeer lage concordantie in twee-eiige tweelingen ook sterk ondersteunt de hypothese dat een belangrijk deel van de gevallen kan het gevolg zijn van nieuwe mutaties. Dat is het geval voor ziekten zoals autisme en schizofrenie. Ten tweede, ondanks de verlaging van de reproductieve fitness 1 en uiterst variabel omgevingsfactoren, is de incidentie van sommige ziekten blijven wereldwijd op een relatief hoge en constante snelheid. Dit is het geval voor autisme en schizofrenie, met een incidentie van ongeveer 1% wereldwijd. Mutatie-belasting kan worden gezien als een balans tussen de selectie voor of tegen een schadelijke mutatie en de productie ervan door de novo mutatie. Lagere tarieven van de voortplanting vormen een negatieve selectie factor die het aantal mutante allelen moet verminderen in de populatie, wat uiteindelijk leidt tot een verminderde prevalentie van de ziekte. Deze selectieve druk de neiging om van verschillende intensiteit in verschillende omgevingen. Toch hebben deze ernstige psychische stoornissen gehandhaafd op een constant relatief hoge prevalentie in de wereldwijde populatie over een brede waaier van culturen en landen, ondanks een sterke negatieve selectie tegen hen twee. Dit is niet wat men zou kunnen voorspellen bij ziekten met een verminderde reproductieve fitness, tenzij er een hoog tempo nieuwe mutatie. Ten slotte is de effecten van de vaderlijke leeftijd: er is een significant verhoogd risico van de ziekte met toenemende vaderlijke leeftijd, die zou kunnen voortvloeien uit de leeftijd gerelateerde toename in vaderlijke de novo mutaties. Dit is het geval voor autisme en schizofrenie 3. De man-naar-vrouw-verhouding van mutaties wordt geschat op ongeveer 4-6:1, vermoedelijk als gevolg van een hoger aantal kiem-celdelingen met de leeftijd bij mannen. Daarom zou een voorspellen dat de novo mutaties zouden vaker komen van mannen, vooral oudere mannen 4. Een hoog percentage van nieuwe mutaties kan verklaren ten dele waarom genetische studies tot nu toe niet in geslaagd om vele genen die predisponeren voor complexen ziekten genen, zoals autisme en schizofrenie te identificeren, en waarom ziekten zijn aangemerkt voor slechts 3% van de genen in het menselijk genoom . Identificatie voor de novo mutaties als oorzaak van een ziekte vraagt om een doelgerichte moleculaire benadering, die het bestuderen van de ouders en betrokken onderwerpen omvat. Het proces om te bepalen of de genetische basis van een ziekte kan leiden tot een deel van de novo mutaties en de moleculaire benadering om vast te stellen deze koppeling zal worden geïllustreerd met behulp van autisme en schizofrenie als voorbeelden.
Protocol
Discussion
De procedure hier beschreven beoogt de identificatie van specifieke gemeenschappelijke ziekten die waarschijnlijk leiden, voor een deel, van de novo mutaties, en om deze hypothese te bewijzen. De novo mutaties zijn een gevestigde mechanisme voor de ontwikkeling van een aantal ziekten, zoals bijvoorbeeld de erfelijke kanker syndromen, maar is slecht onderzocht in voorkomende ziekten. Dit voor een deel het gevolg van de technische uitdagingen die betrokken zijn bij de identificatie van de novo mutaties, die de opeenvolging van grote hoeveelheden DNA, waarin alleen sprake is vereist zeer kort rendabel met de komst van de Next Generation Sequencing. Daarnaast is de de novo mutatie snelheid in de mens was, tot voor kort, slechts een schatting. Pas zeer recent zijn er meldingen geweest direct het bepalen van de mutatie snelheid bij de mens. Voorafgaand aan deze metingen, was het moeilijk om de steekproefomvang die nodig is voor dit soort onderzoek te voorspellen en om te bepalen of de waargenomen de novo mutatie snelheid is groter dan de baseline. Sequencing kandidaat-genen versus hele genoom? Aangezien het merendeel van de gemelde ziekte mutaties zijn missense / nonsense mutaties en splice site mutaties (volgens HGMD web site) onze screening strategie zou identificeren meer dan 68% van de bekende mutaties. Er is ook een duidelijke relatie tussen de ernst van aminozuur vervanging en de kans op een klinische fenotype. In vergelijking met een conservatieve aminozuursubstitutie, een onzin verandering is 9,0 keer meer kans op klinisch presenteren 7. Dus op dit moment sequencing kandidaat-genen is de meest kosteneffectieve strategie.
Het succes van de geschetste procedure is afhankelijk van verschillende kritische stappen, die staan beschreven in detail en geïllustreerd met behulp van twee voorbeelden, autisme en schizofrenie. Er zijn vele valkuilen die moeten worden vermeden, zoals welke ziekte te selecteren, die patiënten te screenen, bron van DNA, en details over hoe ze efficiënt identificeren van de de novo mutaties. Wij bieden een methode om de meest efficiënte wijze het bepalen van de fractie van de gevallen van een ziekte die het gevolg is van een dergelijke spontane mutaties.
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
We danken onze financieringsbronnen Genome Canada en Genome Quebec, en de Universite de Montreal alsmede de financiering van de Canadese Stichting voor Innovatie voor de financiering van onze 'Synapse om Disease' (S2D) project.
References
- Bassett, A. S., Bury, A., Hodgkinson, K. A., Honer, W. G. Reproductive fitness in familial schizophrenia. Schizophr Res. 21, 151-160 (1996).
- Jablensky, A. Schizophrenia: manifestations, incidence and course in different cultures. A World Health Organization ten-country study. Psychol Med Monogr. , 1-97 (1992).
- Malaspina, D. Schizophrenia risk and paternal age: a potential role for de novo mutations in schizophrenia vulnerability genes. CNS Spectr. 7, 26-29 (2002).
- DeLisi, L. E. A genome-wide scan for linkage to chromosomal regions in 382 sibling pairs with schizophrenia or schizoaffective disorder. Am J Psychiatry. 159, 803-812 (2002).
- Gauthier, J. De Novo SHANK3 Mutations in Patients Ascertained for Schizophrenia. Proc Natl Acad Sci U S A. , (2010).
- Piton, A. Mutations in the calcium-related gene IL1RAPL1 are associated with autism. Hum Mol Genet. 17, 3965-3974 (2008).
- Krawczak, M., Ball, E. V., Cooper, D. N. Neighboring-nucleotide effects on the rates of germ-line single-base-pair substitution in human genes. Am J Hum Genet. 63, 474-488 (1998).
