استراتيجية لتحديد الطفرات دي نوفو في الاضطرابات الشائعة مثل التوحد والفصام
Summary
الوراثية الجزيئية لإيجاد استراتيجية دي نوفو طفرات تسبب الاضطرابات الشائعة مثل التوحد وانفصام الشخصية.
Abstract
There are several lines of evidence supporting the role of de novo mutations as a mechanism for common disorders, such as autism and schizophrenia. First, the de novo mutation rate in humans is relatively high, so new mutations are generated at a high frequency in the population. However, de novo mutations have not been reported in most common diseases. Mutations in genes leading to severe diseases where there is a strong negative selection against the phenotype, such as lethality in embryonic stages or reduced reproductive fitness, will not be transmitted to multiple family members, and therefore will not be detected by linkage gene mapping or association studies. The observation of very high concordance in monozygotic twins and very low concordance in dizygotic twins also strongly supports the hypothesis that a significant fraction of cases may result from new mutations. Such is the case for diseases such as autism and schizophrenia. Second, despite reduced reproductive fitness1 and extremely variable environmental factors, the incidence of some diseases is maintained worldwide at a relatively high and constant rate. This is the case for autism and schizophrenia, with an incidence of approximately 1% worldwide. Mutational load can be thought of as a balance between selection for or against a deleterious mutation and its production by de novo mutation. Lower rates of reproduction constitute a negative selection factor that should reduce the number of mutant alleles in the population, ultimately leading to decreased disease prevalence. These selective pressures tend to be of different intensity in different environments. Nonetheless, these severe mental disorders have been maintained at a constant relatively high prevalence in the worldwide population across a wide range of cultures and countries despite a strong negative selection against them2. This is not what one would predict in diseases with reduced reproductive fitness, unless there was a high new mutation rate. Finally, the effects of paternal age: there is a significantly increased risk of the disease with increasing paternal age, which could result from the age related increase in paternal de novo mutations. This is the case for autism and schizophrenia3. The male-to-female ratio of mutation rate is estimated at about 4–6:1, presumably due to a higher number of germ-cell divisions with age in males. Therefore, one would predict that de novo mutations would more frequently come from males, particularly older males4. A high rate of new mutations may in part explain why genetic studies have so far failed to identify many genes predisposing to complexes diseases genes, such as autism and schizophrenia, and why diseases have been identified for a mere 3% of genes in the human genome. Identification for de novo mutations as a cause of a disease requires a targeted molecular approach, which includes studying parents and affected subjects. The process for determining if the genetic basis of a disease may result in part from de novo mutations and the molecular approach to establish this link will be illustrated, using autism and schizophrenia as examples.
Protocol
Discussion
الإجراء المذكورة هنا تهدف إلى التعرف على الأمراض الشائعة التي تؤدي على الأرجح محددة ، في جزء منه ، من الطفرات دي نوفو ، وتثبت هذه الفرضية. دي نوفو الطفرات هي آلية راسخة لتطوير عدد من الأمراض ، ومنها على سبيل المثال متلازمات السرطان وراثية ، ولكن لم يتم استكشافها بشكل سيئ في الأمراض الشائعة. هذه النتائج في جزء من التحديات التقنية التي ينطوي عليها تحديد الطفرات دي نوفو ، الأمر الذي يتطلب كميات كبيرة من تسلسل الحمض النووي ، والتي ليس لها إلا مؤخرا جدا أن تصبح فعالة من حيث التكلفة مع ظهور الجيل التسلسل التالي. بالإضافة إلى ذلك ، كان معدل تحور نوفو دي في البشر ، وحتى وقت قريب جدا ، مجرد تقدير. إلا مؤخرا جدا وهناك تقارير مباشرة تحديد معدل تحور في البشر. قبل هذه القياسات ، وكان من الصعب توقع حجم العينة المطلوبة لهذا النوع من الدراسة ، وتحديد ما إذا كان لاحظ تحور دي نوفو معدل أكبر من المعدل الأساسي. تسلسل الجينات مرشح مقابل الجينوم؟ لأن غالبية من الطفرات المرض المبلغ عنها مغلطة / هراء الطفرات والتحولات موقع لصق (وفقا لموقع على شبكة الإنترنت HGMD) استراتيجيتنا الفحص سيحدد أكثر من 68 ٪ من الطفرات المعروفة. هناك أيضا علاقة واضحة بين شدة استبدال الأحماض الأمينية واحتمال وجود النمط الظاهري السريرية. بالمقارنة مع استبدال الأحماض الأمينية المحافظ ، وهو تغيير هراء هو 9،0 مرات اكثر من المرجح أن يقدم سريريا 7. وهكذا ، في هذا الوقت تسلسل الجينات المرشحة هي الاستراتيجية الأكثر فعالية من حيث التكلفة.
نجاح الإجراء المذكورة تعتمد على العديد من الخطوات الحاسمة ، والتي ترد بالتفصيل ويتضح به مثالين والتوحد وانفصام الشخصية. هناك كثير من المزالق التي يجب تجنبها ، مثل المرض الذي لتحديد ، أي من المرضى الى المصدر ، على الشاشة من الحمض النووي ، وتفاصيل عن كيفية تحديد كفاءة دي نوفو الطفرات. نحن نقدم طريقة لتحديد أكفأ جزء من الحالات من أي مرض الذي ينجم عن مثل هذه الطفرات العفوية.
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
نحن شكرنا مصادر التمويل الجينوم كندا وكيبيك الجينوم ، وجامعة دو مونتريال وكذلك التمويل من المؤسسة الكندية للابتكار في تمويلنا "المشبك لمرض" المشروع (S2D).
References
- Bassett, A. S., Bury, A., Hodgkinson, K. A., Honer, W. G. Reproductive fitness in familial schizophrenia. Schizophr Res. 21, 151-160 (1996).
- Jablensky, A. Schizophrenia: manifestations, incidence and course in different cultures. A World Health Organization ten-country study. Psychol Med Monogr. , 1-97 (1992).
- Malaspina, D. Schizophrenia risk and paternal age: a potential role for de novo mutations in schizophrenia vulnerability genes. CNS Spectr. 7, 26-29 (2002).
- DeLisi, L. E. A genome-wide scan for linkage to chromosomal regions in 382 sibling pairs with schizophrenia or schizoaffective disorder. Am J Psychiatry. 159, 803-812 (2002).
- Gauthier, J. De Novo SHANK3 Mutations in Patients Ascertained for Schizophrenia. Proc Natl Acad Sci U S A. , (2010).
- Piton, A. Mutations in the calcium-related gene IL1RAPL1 are associated with autism. Hum Mol Genet. 17, 3965-3974 (2008).
- Krawczak, M., Ball, E. V., Cooper, D. N. Neighboring-nucleotide effects on the rates of germ-line single-base-pair substitution in human genes. Am J Hum Genet. 63, 474-488 (1998).
