Beoordeling van immunologisch relevante Dynamic tertiaire structurele kenmerken van de HIV-1 V3 Loop Crown R2 Sequence door Ab initio Folding
Summary
De kroon van de verschillende regio V3 lus sequenties van het oppervlak enveloppe glycoproteïne (gp120) van HIV-1 kan structureel worden gekarakteriseerd in veel gevallen door in silico vouwing van de posities 10 tot 22 van de lus met behulp van een state-of-the-art<em> Ab initio</em> Vouwen algoritme. Hier laten we zien het vouwen en de evaluatie van deze regio van de V3 lus van de R2-stam van HIV-1, een unieke neutralisatie gevoelige stam met raadselachtige functionele eigenschappen.
Abstract
De antigene diversiteit van HIV-1 is al lang een obstakel voor vaccins design, en deze variabiliteit is vooral uitgesproken in de V3 lus van het oppervlak van het virus 'enveloppe glycoproteïne. We hebben eerder voorgesteld dat de kroon van de V3 lus, maar dynamische en volgorde variabele, is beperkt in de hele populatie van HIV-1 virussen naar een immunologisch relevante β-haarspeld tertiaire structuur. Belangrijk is, zijn er duizenden verschillende V3 lus kroon sequenties in circulerende HIV-1-virussen, het maken van 3D structurele karakterisering van ontwikkelingen in de diversiteit van virussen moeilijk of onmogelijk door de kristallografie en NMR. Onze eerdere succesvolle studies met vouwen van de V3 kroon 1, 2 gebruikte ab initio algoritme drie toegankelijk zijn in de ICM-Pro molecular modelling software pakket (Molsoft LLC, La Jolla, CA) en stelde voor dat de kroon van de V3 lus, in het bijzonder uit de posities 10 tot 22, voldoende voordelen van de flexibiliteit en de lengte van de flankerende stengels te gedragen voor een groot deel als ware het een ongedwongen peptide vrij te vouwen in oplossing. Als zodanig, snelle ab initio vouwen van alleen dit gedeelte van de V3 lus van een individuele stam van de 60.000 + circulerende HIV-1 stammen kunnen informatief zijn. Hier hebben we gevouwen de V3 lus van de R2 stam om inzicht te krijgen in de structurele basis van zijn unieke eigenschappen. R2 draagt een zeldzame V3 lus volgorde dacht verantwoordelijk te zijn voor de verfijnde gevoeligheid van deze stam tot een neutralisatie van de patiënt sera en monoklonale antilichamen 4, 5. De stam bemiddelt CD4-onafhankelijke infectie en lijkt op te wekken breed neutraliserende antilichamen. We zien hoe de evaluatie van de resultaten van het vouwen kan informatief zijn voor de inschakeling van waargenomen structuren in de vouwing van de immunologische activiteiten die worden waargenomen voor de R2.
Protocol
Discussion
Ab initio vouwen onthult tertiaire structurele eigenschappen, de effecten van die niet blijken uit het bestuderen van individuele aminozuren sequentieel. Een aantal eerder obscure structurele eigenschappen van de R2 V3 lus kroon worden onthuld door de vouwen simulatie. Deze waargenomen structurele voorkeuren kunnen correleren met de waargenomen functionele eigenschappen van de R2 stam, namelijk de gevoeligheid voor neutralisatie en hyperinfectivity 5.
Eerst wordt een duid…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Het werk werd ondersteund door subsidies van de Bill en Melinda Gates Foundation (# 38.631) en het NIH, inclusief DP2 OD004631 en R01 AI084119.
Materials
| Material Name | Type | Company | Catalogue Number | Comment |
|---|---|---|---|---|
| ICM-Pro | Molsoft LLC |
References
- Almond, D., Kimura, T., Kong, X., Zolla-Pazner, S. &. a. m. p. ;. a. m. p., Cardozo, T. Dynamic characterization of the V3 loop crown. Antiviral Therapy. 12, 13-31 (2007).
- Almond, D., Kimura, T., Kong, X., Swetnam, J., Zolla-Pazner, S., Cardozo, T. Structural conservation predominates over sequence variability in the crown of HIV type 1’s V3 loop. AIDS Res Hum Retroviruses. 26, (2010).
- Abagyan, R., Totrov, M. Biased probability Monte Carlo conformational searches and electrostatic calculations for peptides and proteins. J Mol Biol. 235, 983-1002 (1994).
- Quinnan, G. V., Zhang, P. F., Fu, D. W., Dong, M., Alter, H. J. Expression and characterization of HIV type 1 envelope protein associated with a broadly reactive neutralizing antibody response. AIDS Res Hum Retroviruses. 15, 561-5670 (1999).
- Zhang, P. F., Bouma, P., Park, E. J. A variable region 3 (V3) mutation determines a global neutralization phenotype and CD4-independent infectivity of a human immunodeficiency virus type 1 envelope associated with a broadly cross-reactive, primary virus-neutralizing antibody response. J Virol. 76, 644-655 (2002).
