De nombreux signaux cellulaires sont hydrophiles et ne peuvent donc pas passer par la membrane plasmique. Cependant, de petites molécules de signalisation hydrophobes peuvent traverser le cœur hydrophobe de la membrane plasmique et se lier à des récepteurs internes, ou intracellulaires, qui résident dans la cellule. Beaucoup d’hormones stéroïdes de mammifères utilisent ce mécanisme de signalisation cellulaire, tout comme le gaz d’oxyde nitrique (NO).
Comme pour les récepteurs membranaires, la liaison d’un ligand à un récepteur situé dans le cytoplasme ou le noyau d’une cellule entraîne un changement de conformation du récepteur. Comme les facteurs de transcription, le récepteur actif peut se lier à des sites de liaison d’ADN spécifiques au récepteur pour augmenter ou diminuer la transcription des gènes cibles. Dans le cas d’un récepteur intracellulaire situé dans le cytoplasme, le complexe récepteur-ligand doit d’abord traverser la membrane nucléaire.
Beaucoup d’hormones stéroïdes, y compris l’œstrogène et la testostérone, utilisent des récepteurs intracellulaires pour induire des effets spécifiques. À titre d’exemple, l’œstrogène peut se diffuser à travers la membrane ; la liaison de l’œstrogène à son récepteur entraîne la dimérisation des récepteurs et le transport du complexe récepteur-ligand vers le noyau. Une fois dans le noyau, le complexe peut se lier à des séquences d’ADN appelées éléments de réponse aux œstrogènes (ERE). Selon les autres facteurs de transcription et les co-activateurs, la liaison des récepteurs d’œstrogènes activés (ER) aux EER peut entraîner une augmentation ou une diminution de la transcription des gènes cibles.
L’activation d’autres récepteurs intracellulaires, y compris certains récepteurs hormonaux thyroïdiens, exige que les ligands traversent à la fois la membrane plasmique et la membrane nucléaire car les récepteurs correspondants résident dans le noyau. Ces complexes récepteur-ligand peuvent alors se lier à l’ADN, ce qui ressemble au mécanisme décrit ci-dessus.
