As proteínas Upf que realizam decaimento mediado por mutação sem sentido (NMD) são encontradas em todos os organismos eucarióticos, incluindo humanos. Cada proteína tem um papel individual, mas elas precisam trabalhar em conjunto. Upf1 é uma enzima RNA helicase dependente de ATP que desenrola a hélice de RNA. Uma vez que Upf1 pode desenrolar qualquer RNA, Upf2 e Upf3 são necessárias para ajudar Upf1 a discriminar entre mRNAs normais e sem sentido.
Normalmente, Upf3 liga-se a um Complexo de Junção de Exões (EJC) em locais de splicing de mRNA. Se um ribossoma traduzir totalmente o mRNA, Upf3 e EJC são removidos durante a tradução. No entanto, se existir um codão de terminação prematuro, Upf3 permanece ligada ao EJC e marca o mRNA mutante para degradação.
Sequências de codões sem sentido podem ocorrer naturalmente nas regiões intrónicas de um mRNA. No entanto, uma mutação também pode produzir um codão sem sentido dentro de uma sequência de genes. Tais mutações são chamadas mutações sem sentido. Tal como na via NMD, estas mutações levam à cessação prematura da tradução. O polipeptídeo incompleto sintetizado é normalmente inativo. A função normal pode ser restaurada ao gene se uma segunda mutação corrigir o codão de terminação para uma sequência de codificação de aminoácidos, ou suprimir os efeitos do codão de terminação. Estas mutações retificadoras são chamadas supressores sem sentido. Os supressores sem sentido mais comuns são mutações em genes de tRNA que produzem tRNAs especializados chamados de tRNAs supressores. Estes podem ligar-se ao codão de terminação prematuro e inserir um aminoácido nessa posição.
