Paracriene uitscheiding is een signaaltransductie tussen cellen waarbij cellen door de afscheiding van specifieke stoffen andere cellen in hun onmiddellijke omgeving beïnvloeden. Alleen nabijgelegen cellen worden beïnvloed, omdat signaalmoleculen snel afgebreken worden of geïnactiveerd worden door nabijgelegen cellen als ze niet worden opgenomen. Prominente voorbeelden van paracriene signalering zijn stikstofmonoxide signalering in bloedvaten, synaptische signalering van neuronen, het bloedstollingssysteem, weefselherstel / wondgenezing en lokale allergische huidreacties.
Een van de essentiële paracriene signaalmoleculen is het gas stikstofmonoxide (NO). Stikstofmonoxide wordt geproduceerd door een familie van enzymen die bekend staan als stikstofoxidesynthasen.
Bloedvaten bevatten verschillende cellagen. De binnenste cellaag is het endotheel. Endotheelcellen bevatten stikstofoxidesynthase, dat stikstofmonoxide produceert en zich in alle richtingen verspreidt. Het stikstofmonoxide dat de in het bloed terechtkomt, draagt niet bij aan de signalering maar reageert direct met biochemicaliën, zoals hemoglobine. Stikstofmonoxidemoleculen die in de tegenovergestelde richting diffunderen, naar de volgende laag van het bloedvat, nemen wel deel aan een aantal belangrijke signalen.
De laag net buiten het endotheel bestaat uit gladde spiercellen. De functie van gladde spiercellen is om samen te trekken. Wanneer deze cellen samentrekken, worden bloedvaten afgeklemd, waardoor de diameter kleiner wordt en de bloeddruk stijgt.
Stikstofmonoxide vergemakkelijkt de ontspanning van gladde spiercellen door paracriene uitscheiding. In dit proces wordt stikstofmonoxide gebonden aan guanylaatcyclasereceptoren, wat het niveau van cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP) in de gladde spiercellen verhoogt. Dit leidt tot ontspanning van de gladde spieren, waardoor de vaatdiameter toeneemt. Dit proces staat bekend als dilatatie en het verlaagt de bloeddruk.
Wanneer een bloedvat beschadigd is en begint te bloeden, betekent dit dat het endotheel gebroken is. Gebroken endotheelweefsel geeft de von Willebrand-factor (vWF), die zich aan bloedplaatjes – kleine witte bloedcellen zonder kernen- bindt. Dit is ook een vorm van paracriene uitscheiding. Collageenvezels, die zich onder de endotheelcellen bevinden, binden vervolgens ook aan bloedplaatjes. Hierdoor worden verschillende andere eiwitten geactiveerd en vrijgegeven door de bloedplaatjes. Deze eiwitten activeren vervolgens meer bloedplaatjes via paracriene uitscheiding. Een complexe reeks reacties tussen vele stollingsfactoren vormt een stof die bekend staat als fibrine, die het bloedstolsel bij elkaar houdt en het gebroken endotheel herstelt.
In 1978 ontdekte Robert Furchgott een stof die hij 'van endotheel afgeleide ontspanningsfactor' noemde. Halverwege de jaren tachtig had hij vastgesteld dat deze stof stikstofmonoxide was. Louis Ignarro maakte ondertussen onafhankelijk dezelfde ontdekking en Ferid Murad toonde aan dat stikstofmonoxide het niveau van cyclische GMP verhoogt. Voor dit werk ontvingen Furchgott, Ignarro en Murad in 1998 een gedeelde Nobelprijs.
In 1989 ontwikkelden onderzoekers die voor Pfizer werkten het medicijn sildenafil als bloeddrukmedicijn. Het werd al snel duidelijk dat sildenafil opmerkelijke effecten had op erecties, wat interesse wekte als een mogelijk medicijn om erectiestoornissen te behandelen. Erectiestoornissen zijn een veelvoorkomend gezondheidsprobleem bij mannen van middelbare en oudere leeftijd. Deze aandoening treedt op als gevolg van hoge bloeddruk die de bloedvaten van de penis aantast. Het corpus cavernosum (het deel van de penis dat het meeste bloed bevat) produceert namelijk fosfodiësterase type 5 (PDE5). Dit enzym zorgt voor de selectieve afbraak van cGMP. Het nieuwe medicijn veroorzaakte een sterke remming van PDE5, waardoor erectiestoornissen verholpen konden worden. Sildenafil kreeg de merknaam Viagra en de verkoop van Viagra nam snel toe.
