Modifiziertes Mausmodell für repetitives leichtes Schädel-Hirn-Trauma mit verdünntem Schädelfenster und flüssiger Perkussion

Leichte SHT-Verletzungen, einschließlich Gehirnerschütterungen und Sub-Gehirnerschütterungen, machen die Mehrzahl aller SHT-Fälle aus (>80 % aller SHT)¹. Ein leichtes SHT resultiert häufig aus Stürzen, Verkehrsunfällen, Gewalttaten, Kontaktsportarten (z. B. Fußball, Boxen, Hockey) und militärischen Kämpfen ^2,3. Ein leichtes SHT kann zu neurobiologischen Ereignissen führen, die die neurologischen Verhaltensfunktionen während des gesamten Lebens des Patienten beeinträchtigen und das Risiko für neurodegenerative Erkrankungen erhöhen ^4,5,6. Tiermodelle bieten ein effizientes und kontrolliertes Mittel zur Untersuchung eines leichten SHT, in der Hoffnung, die Diagnose und Behandlung des milden SHT weiter zu verbessern. Es wurden verschiedene Modelle für ein leichtes SHT entwickelt, wie z. B. das Modell des kontrollierten kortikalen Aufpralls (CCI), des Gewichtsabfalls (WD), der Flüssigkeitsperkussionsverletzung (FPI) und der Blast-TBI-Modelle ^7,8. Kein einzelnes experimentelles Modell kann die gesamte Komplexität der SHT-induzierten Pathologie nachahmen ^9,10. Die Heterogenität dieser Modelle ist vorteilhaft, um die vielfältigen Merkmale milder SHT-Patienten zu adressieren und die entsprechenden zellulären und molekularen Mechanismen zu untersuchen. Jedes Tiermodell des SHT hat jedoch seine Grenzen³, die unser aktuelles Wissen über milde SHT bei Tieren und ihre klinische Relevanz einschränken.

Die WD- und CCI-Modelle werden verwendet, um klinische Zustände wie zerebralen Gewebeverlust, akute subdurale Hämatome, axonale Verletzungen, Gehirnerschütterungen, Funktionsstörungen der Blut-Hirn-Schranke und sogar Koma nach SHT^zu replizieren ^3,11,12. Beim WD-Modell werden Hirnschäden verursacht, indem entweder die Dura mater oder der Schädel mit frei fallenden Gewichten getroffen werden. Der Aufprall eines beschwerten Objekts auf einen intakten Schädel kann gemischte fokale/diffuse Verletzungen replizieren; Diese Methode ist jedoch mit einer schlechten Genauigkeit und Wiederholbarkeit der Verletzungsstelle, einer Rebound-Verletzung und einer höheren Sterblichkeitsrate aufgrund von Schädelfrakturen verbunden ^3,11,12. Beim CCI-Modell wird luftbetriebenes Metall aufgetragen, um direkt auf die freiliegende Dura Mater aufzutreffen. Im Vergleich zum WD-Modell ist das CCI-Modell genauer und reproduzierbarer, erzeugt jedoch aufgrund des geringen Durchmessers der aufprallenden Spitze¹¹ keine diffusen Verletzungen. Bei der FPI-Modellierung wird das Hirngewebe durch Perkussion kurzzeitig verschoben und verformt. FPI kann eine gemischte fokale/diffuse Schädigung induzieren und intrakranielle Blutungen, Hirnschwellungen und fortschreitende Schäden der grauen Substanz nach einem SHT replizieren. FPI hat jedoch eine hohe Mortalitätsrate aufgrund von Hirnstammschäden und anhaltender Apnoe ^3,12. Die Kraniotomie, die an herkömmlichen WD-, CCI- und FPI-Modellen beteiligt ist, kann zu kortikalen Kontusionen, hämorrhagischen Läsionen, der Schädigung der Blut-Hirn-Schranke, der Infiltration von Immunzellen, der Aktivierung von Gliazellen, einer verlängerten Modellierungszeit und möglicherweise tödlichen Ergebnissen führen ^3,12.

Ein leichtes SHT zeichnet sich durch einen GCS-Score (Glasgow Coma Scale, GCS) im Bereich von 13 bis 15^{2 aus}. Ein leichtes SHT kann entweder fokal oder diffus sein und ist sowohl mit akuten Verletzungen wie dem Abbau der zellulären Homöostase, Exzitotoxizität, Glukosemangel, mitochondrialer Dysfunktion, Durchblutungsstörung und axonaler Schädigung als auch mit subakuten Verletzungen, einschließlich axonaler Schädigung, Neuroinflammation und Gliose verbunden ^2,3. Trotz erheblicher Fortschritte bei der Abgrenzung der komplexen Pathophysiologie des SHT sind die zugrundeliegenden Mechanismen des milden SHT/rmSHT nach wie vor schwer fassbar und bedürfen weiterer Untersuchungen⁹. Angesichts der Tatsache, dass CHI die häufigste Art von SHT¹² ist, stellt dieses Protokoll einen neuartigen Ansatz dar, um ein präziser kontrolliertes Mausmodell des rmTBI unter Verwendung eines modifizierten FPI-Geräts zu erstellen, um einen Aufprall in einem ausgedünnten Schädelfenster^{durchzuführen 13}. Durch die Vermeidung von kraniotomieinduzierten Verletzungen, variablen Schädeldicken- und forminduzierten Ungenauigkeiten sowie Rebound-Verletzungen zielt dieser Ansatz darauf ab, die Hauptnachteile der WD-, CCI- und FPI-Modelle zu überwinden. Die Anwendung von FPI-Auswirkungen auf das dünne Schädelfenster ist praktisch für die Beurteilung von Hirngefäßschäden nach einem RMTT und trägt dazu bei, hohe Sterblichkeitsraten in einigen Modellen zu minimieren, was zu einer größeren Ähnlichkeit mit den klinischen Merkmalen von SHT-Patienten führt.