Criblage de médicaments à petites molécules à haut débit pour les troubles du sommeil liés à l’âge à l’aide de Drosophila melanogaster

Le sommeil, l’un des comportements essentiels à la survie humaine, est caractérisé par deux états principaux : le sommeil paradoxal (REM) et le sommeil non rapide (NREM)¹. Le sommeil NREM comprend trois stades : N1 (la transition entre l’éveil et le sommeil), N2 (sommeil léger) et N3 (sommeil profond, sommeil à ondes lentes), représentant la progression de l’éveil au sommeil profond¹. Le sommeil joue un rôle crucial dans la santé physique et mentale². Cependant, le vieillissement réduit la durée totale du sommeil, l’efficacité du sommeil, le pourcentage de sommeil à ondes lentes et le pourcentage de sommeil paradoxal chez les adultes³. Les personnes âgées ont tendance à passer plus de temps en sommeil léger qu’en sommeil à ondes lentes, ce qui les rend plus sensibles aux réveils nocturnes. Au fur et à mesure que le nombre de réveils augmente, le temps de sommeil moyen diminue, ce qui entraîne un rythme de sommeil fragmenté chez les personnes âgées, ce qui peut être associé à une excitation excessive des neurones Hcrt chez la souris⁴. De plus, les déclins des mécanismes circadiens liés à l’âge contribuent à un décalage plus précoce de la durée du sommeil ^5,6. En combinaison avec la maladie physique, le stress psychologique, les facteurs environnementaux et l’utilisation de médicaments, ces facteurs rendent les personnes âgées plus sensibles aux troubles du sommeil, tels que l’insomnie, le trouble du comportement en sommeil paradoxal, la narcolepsie, les mouvements périodiques des jambes, le syndrome des jambes sans repos et les troubles respiratoires du sommeil ^7,8.

Des études épidémiologiques ont montré que les troubles du sommeil sont étroitement liés aux maladies chroniques chez les personnes âgées⁹, notamment la dépression 10, les maladies cardiovasculaires¹¹ et la démence¹². La prise en charge des troubles du sommeil joue un rôle crucial dans l’amélioration et le traitement des maladies chroniques et l’amélioration de la qualité de vie des personnes âgées. À l’heure actuelle, les patients s’appuient principalement sur des médicaments tels que les benzodiazépines, les non-benzodiazépines et les agonistes des récepteurs de la mélatonine pour améliorer la qualité du sommeil¹³. Cependant, les benzodiazépines peuvent entraîner une régulation négative des récepteurs et une dépendance après une utilisation à long terme, provoquant de graves symptômes de sevrage lors de l’arrêt^{du traitement.} Les médicaments autres que les benzodiazépines comportent également des risques, notamment la démence¹⁶, les fractures 17 et le cancer¹⁸. L’agoniste des récepteurs de la mélatonine couramment utilisé, le ramelteon, réduit la latence du sommeil mais n’augmente pas la durée du sommeil et présente des problèmes liés à la fonction hépatique en raison de l’élimination importante du premier passage¹⁹. L’agomélatine, un agoniste des récepteurs de la mélatonine et un antagoniste des récepteurs de la sérotonine, améliore l’insomnie liée à la dépression, mais présente également un risque de lésions hépatiques²⁰. Par conséquent, il y a un besoin urgent de médicaments plus sûrs pour traiter ou soulager les troubles du sommeil. Cependant, les stratégies actuelles de criblage des drogues, basées sur des expériences moléculaires et cellulaires combinées à des systèmes automatisés et à des analyses informatiques, sont coûteuses et prennent beaucoup de temps²¹. Les stratégies de conception de médicaments basées sur la structure, qui s’appuient sur la structure et les propriétés des récepteurs, nécessitent une compréhension claire de la structure tridimensionnelle des récepteurs et manquent de capacités prédictives pour les effets des médicaments²².

En 2000, sur la base des critères de sommeil proposés par Campbell et Tobler en 1984²³, les chercheurs ont établi des modèles animaux simples pour étudier le sommeil 24, y compris Drosophila melanogaster, qui présentait des états de sommeil^25,26. Malgré les différences anatomiques entre la drosophile et l’homme, de nombreux composants neurochimiques et voies de signalisation régulant le sommeil chez la drosophile sont conservés dans le sommeil des mammifères, ce qui facilite l’étude des maladies neurologiques humaines^27,28. La drosophile est également largement utilisée dans les études sur le rythme circadien, malgré les différences d’oscillateurs de base entre les mouches et les mammifères 29,30,31. Par conséquent, la drosophile sert d’organisme modèle précieux pour l’étude du comportement du sommeil et le dépistage des drogues liées au sommeil.

Cette étude propose une approche rentable et simple basée sur le phénotype pour le criblage de médicaments à petites molécules pour traiter les troubles du sommeil à l’aide de mouches âgées. La régulation du sommeil chez la drosophile est très conservée²⁵, et le déclin du sommeil observé avec l’âge peut être réversible par l’administration de médicaments. Ainsi, cette méthode de dépistage basée sur le phénotype du sommeil peut intuitivement refléter l’efficacité du médicament. Nous nourrissons les mouches avec un mélange du médicament à l’étude et de la nourriture, surveillons et enregistrons le comportement de sommeil à l’aide du moniteur d’activité de la drosophile (DAM)³² et analysons les données acquises à l’aide du package de données SCAMP2020 open source de MATLAB (Figure 1). L’analyse statistique est effectuée à l’aide d’un logiciel de statistiques et de graphiques (voir le tableau des matériaux). À titre d’exemple, nous démontrons l’efficacité de ce protocole en présentant des données expérimentales sur la réserpine, une petite molécule inhibitrice du transporteur vésiculaire de la monoamine qui augmenterait le sommeil³³. Ce protocole fournit une approche précieuse pour identifier les médicaments pour traiter les problèmes de sommeil liés à l’âge.