Segmentazione manuale del plesso coroideo umano mediante risonanza magnetica cerebrale

Funzione del plesso coroideo
Il plesso coroideo è una struttura altamente vascolarizzata nel cervello costituita da capillari fenestrati e un monostrato di cellule epiteliali del plesso coroideo¹. Il plesso coroideo si proietta nel ventricolo laterale, terzo e quarto cerebrale e produce liquido cerebrospinale (CSF), che svolge un ruolo importante nel pattern neurale² e nella fisiologia cerebrale ^3,4. Il plesso coroideo secerne sostanze neurovascolari, comprende un deposito simile a una cellula staminale e funge da barriera fisica per impedire l’ingresso di metaboliti tossici, una barriera enzimatica per rimuovere le parti che aggirano la barriera fisica e una barriera immunologica per proteggere dagli invasori estranei⁵. Il plesso coroideo modula la neurogenesi⁶, la plasticità sinaptica⁷, l’infiammazione⁸, il ritmo circadiano ^9,10, l’asse intestino-cervello¹¹ e la cognizione¹². Inoltre, le citochine periferiche, lo stress e l’infezione (incluso SARS-CoV-2) possono interrompere la barriera emato-liquorale 13,14,15,16. Pertanto, il sistema plesso-CSF coroideo è parte integrante del neurosviluppo, della maturazione del neurocircuito, dell’omeostasi cerebrale e della riparazione¹⁷. Poiché le alterazioni immunitarie, infiammatorie, metaboliche ed enzimatiche hanno un impatto sul cervello, i ricercatori stanno utilizzando strumenti di neuroimaging per valutare il ruolo del plesso coroideo nel corso della vita e nei disturbi cerebrali 18,19,20. Tuttavia, esistono limitazioni negli strumenti automatizzati comunemente usati per la segmentazione del plesso coroideo, come FreeSurfer, che comportano una scarsa segmentazione del plesso coroideo. Pertanto, c’è un bisogno critico di segmentazione manuale del plesso coroideo che possa essere utilizzata per sviluppare uno strumento automatizzato accurato per la segmentazione del plesso coroideo.

Il plesso coroideo nel neurosviluppo e nei disturbi cerebrali
Il ruolo del plesso coroideo nei disturbi cerebrali è stato a lungo trascurato, principalmente perché era considerato un attore di supporto il cui ruolo era quello di ammortizzare il cervello e mantenere un corretto equilibrio salino ^2,21. Tuttavia, il plesso coroideo ha attirato l’attenzione come struttura legata a disturbi cerebrali come le sindromi dolorose²², SARS-CoV-2 16,23,24, disturbi dello sviluppo neurologico 2 e disturbi cerebrali ¹⁹, suggerendo un effetto transdiagnostico nello sviluppo di disturbi comportamentali. Nei disturbi dello sviluppo neurologico, le cisti del plesso coroideo sono state associate a un aumentato rischio di ritardo dello sviluppo, disturbo da deficit di attenzione/iperattività (ADHD) o disturbo dello spettro autistico (ASD)^25,26. Inoltre, è stato riscontrato un aumento del volume del plesso coroideo del ventricolo laterale nei pazienti con ASD²⁷. Nei disturbi cerebrali, le anomalie del plesso coroideo sono state descritte dal 1921 nei disturbi psicotici^28,29. Studi precedenti hanno identificato l’allargamento del plesso coroideo utilizzando la segmentazione FreeSurfer in un ampio campione di pazienti con disturbi psicotici rispetto sia ai loro parenti di primo grado che ai controlli¹⁹. Questi risultati sono stati replicati utilizzando il volume del plesso coroideo segmentato manualmente in un ampio campione di popolazione clinica ad alto rischio di psicosi e hanno scoperto che questi pazienti avevano un volume del plesso coroideo maggiore rispetto ai controlli sani³⁰. C’è un numero crescente di studi che dimostrano l’ingrossamento del plesso coroideo nella sindrome dolorosa regionale complessa²², ictus³¹, sclerosi multipla^20,32, Alzheimer^33,34 e depressione³⁵, con alcuni che dimostrano un legame tra attività immunitaria/infiammatoria periferica e cerebrale. Questi studi di neuroimaging sono promettenti; tuttavia, la scarsa segmentazione del plesso coroideo del ventricolo laterale da parte di FreeSurfer²¹ limita l’affidabilità della stima automatica del volume del plesso coroideo. Di conseguenza, gli studi sulla sclerosi multipla^20,32, sulla depressione³⁵, sull’Alzheimer³⁴ e sulla psicosi precoce³⁶ hanno iniziato a segmentare manualmente il plesso coroideo del ventricolo laterale, ma non ci sono linee guida attuali su come farlo, né la loro guida sulla segmentazione del plesso coroideo del terzo e quarto ventricolo.

Gli strumenti di segmentazione più comuni escludono il plesso coroideo
Le pipeline di segmentazione cerebrale come FreeSurfer^37,38,39, FMRIB Software Library (FSL)⁴⁰, SLANT⁴¹ e FastSurfer (sviluppato dal co-autore Martin Reuter)^42,43, segmentano in modo accurato e affidabile le strutture corticali e sottocorticali impiegando paradigmi di segmentazione basati su atlante (FSL), basati su atlante e superficie (FreeSurfer) e deep learning (SLANT e FastSurfer). I punti deboli di alcuni di questi approcci includono la velocità di elaborazione, la generalizzazione limitata a diversi scanner, le intensità di campo e le dimensioni dei voxel^37,44 e l’allineamento forzato della mappa delle etichette in uno spazio atlante standard. Tuttavia, la capacità di segmentare il plesso coroideo e la compatibilità con la risonanza magnetica ad alta risoluzione sono affrontate solo da FreeSurfer e FastSurfer. Le reti neurali alla base di FastSurfer sono addestrate sulle etichette del plesso coroideo di FreeSurfer, quindi ereditano i limiti di affidabilità e copertura di FreeSurfer discussi in precedenza, con il terzo e il quarto ventricolo ignorati²¹. Esistono anche limitazioni attuali per la risonanza magnetica ad alta risoluzione, ma il flusso ad alta risoluzione⁴⁵ e FastSurferVINN⁴³ di FreeSurfer possono essere utilizzati per gestire questo problema.

Strumenti attuali per la segmentazione del plesso coroideo
Esiste un solo strumento di segmentazione disponibile gratuitamente per il plesso coroideo, ma l’accuratezza della segmentazione è limitata. Un’accurata segmentazione del plesso coroideo può essere influenzata da una varietà di fattori, tra cui (1) variabilità nella posizione del plesso coroideo (spazialmente non stazionario) a causa della sua posizione all’interno dei ventricoli, (2) differenze nell’intensità dei voxel, nel contrasto, nella risoluzione (eterogeneità all’interno della struttura) dovute all’eterogeneità cellulare, alla funzione dinamica del plesso coroideo, ai cambiamenti patologici o agli effetti parziali del volume, (3) differenze di dimensioni ventricolari legate all’età o alla patologia che influiscono sulle dimensioni del plesso coroideo, e (4) vicinanza a strutture sottocorticali adiacenti (ippocampo, amigdala, caudato e cervelletto), anch’esse difficili da segmentare. Date queste sfide, le segmentazioni di FreeSurfer spesso sottostimano o sovrastimano, etichettano erroneamente o ignorano il plesso coroideo.

Tre recenti pubblicazioni hanno affrontato il divario della segmentazione affidabile del plesso coroideo con un modello di miscela gaussiana (GMM)⁴⁶, un Axial-MLP⁴⁷ e approcci di deep learning basati su U-Net⁴⁸. Ogni modello è stato addestrato e valutato utilizzando set di dati privati ed etichettati manualmente di un massimo di 150 soggetti con una diversità limitata di scanner, siti, dati demografici e disturbi. Sebbene queste pubblicazioni 46,48,49 abbiano ottenuto miglioramenti significativi rispetto alla segmentazione del plesso coroideo di FreeSurfer – a volte raddoppiando l’intersezione tra predizione e verità di base, nessuno dei due metodi è (1) convalidato nella risonanza magnetica ad alta risoluzione, (2) ha analisi di generalizzazione e affidabilità dedicate, (3) presenta grandi set di dati rappresentativi di addestramento e test, (4) affronta o analizza in modo specifico le sfide di segmentazione del plesso coroideo come effetti di volume parziale, o (5) è disponibile al pubblico come strumento pronto all’uso. Pertanto, l’attuale “gold standard” per la segmentazione del plesso coroideo è il tracciamento manuale, ad esempio utilizzando 3D Slicer⁵⁰ o ITK-SNAP⁵¹, che non è stato descritto in precedenza e ha rappresentato una sfida importante per i ricercatori che desiderano esaminare il ruolo del plesso coroideo nei loro studi. 3D Slicer è stato scelto per la segmentazione manuale per la familiarità dell’autore con il software e perché mette a disposizione dell’utente vari strumenti basati su diversi approcci che possono essere combinati per ottenere il risultato desiderato. È possibile utilizzare altri strumenti, come ITK-SNAP, che è principalmente orientato alla segmentazione delle immagini e, una volta padroneggiato lo strumento, l’utente può ottenere buoni risultati. Inoltre, gli autori hanno condotto uno studio caso-controllo che dimostra l’elevata precisione e affidabilità della loro tecnica di segmentazione manuale utilizzando 3D Slicer³⁰ e che la metodologia specifica è descritta nel presente documento.