Valutazione dei cambiamenti nella plasticità sinaptica utilizzando un modello di trauma cranico chiuso sveglio di lieve lesione cerebrale traumatica

La lesione cerebrale traumatica (TBI) è un problema di salute significativo, con ~ 2 milioni di casi in Canada e negli Stati Uniti ogni anno ^1,2. Il trauma cranico colpisce tutte le fasce d’età e i generi e ha un tasso di incidenza maggiore di qualsiasi altra malattia, in particolare il cancro al seno, l’AIDS, il morbo di Parkinson e la sclerosi multipla³. Nonostante la prevalenza del trauma cranico, la sua fisiopatologia rimane poco conosciuta e le opzioni di trattamento sono limitate. In parte, ciò è dovuto al fatto che l’85% di tutti i TBI sono classificati come lievi (mTBI) e in precedenza si pensava che l’mTBI producesse solo cambiamenti comportamentali limitati e transitori senza conseguenze neuropsichiatriche a lungo termine ^4,5. È ormai riconosciuto che il recupero di mTBI può richiedere settimane o anni^5,6, precipitare condizioni neurologiche più gravi⁴ e che anche ripetuti impatti “sub-concussivi” influenzano il cervello⁷. Questo è allarmante in quanto gli atleti in sport come l’hockey / calcio hanno >10 impatti sub-concussivi per partita / sessione di allenamento 7,8,9,10.

Gli adolescenti hanno la più alta incidenza di mTBI, e in Canada, circa uno su 10 adolescenti cercherà assistenza medica per una commozione cerebrale correlata allo sport ogni anno^11,12. In realtà, qualsiasi impatto sub-concussivo alla testa o mTBI può causare danni diffusi al cervello, e questo potrebbe anche creare uno stato più vulnerabile per lesioni successive e / o condizioni neurologiche più gravi 13,14,15,16,17. In Canada, è riconosciuto legalmente tramite la legge di Rowan che una lesione precedente può aumentare la vulnerabilità del cervello a ulteriori lesioni¹⁸, ma la comprensione meccanicistica di r-mTBI rimane tristemente inadeguata. È chiaro, tuttavia, che singoli e r-mTBI possono influire sulla capacità di apprendimento durante gli anni scolastici 19,20, avere esiti specifici per sesso 21,22,23,2 ⁴ e compromettere la capacità cognitiva più tardi nella vita^16,25,26. In effetti, le analisi di coorte associano fortemente r-mTBI all’inizio della vita con demenza più tardi^27,28. r-mTBI è anche potenzialmente associato a encefalopatia traumatica cronica (CTE), che è caratterizzata dall’accumulo di proteina tau iperfosforilata e atrofia corticale progressiva e precipitata da infiammazione significativa 27,29,30,31. Sebbene i legami tra r-mTBI e CTE siano attualmente controversi³², questo modello consentirà di esplorarli in modo più dettagliato in un contesto preclinico.

Un mTBI è spesso descritto come una “lesione invisibile”, poiché si verifica all’interno di un cranio chiuso ed è difficile da rilevare anche con le moderne tecniche di imaging^33,34. Un modello sperimentale accurato di mTBI dovrebbe aderire a due principi. In primo luogo, dovrebbe ricapitolare le forze biomeccaniche normalmente osservate nella popolazione clinica³⁵. In secondo luogo, il modello dovrebbe indurre esiti comportamentali eterogenei, qualcosa che è anche altamente prevalente nelle popolazioni cliniche^36,37,38. Attualmente, la maggior parte dei modelli preclinici tende ad essere più grave, coinvolgendo craniotomia, contenzione stereotassica della testa, anestesia e impatti corticali controllati (CCI) che producono danni strutturali significativi e deficit comportamentali più estesi di quelli normalmente osservati clinicamente³³. Un’altra preoccupazione con molti modelli preclinici di commozione cerebrale che coinvolgono craniotomie è che questa procedura stessa crea infiammazione nel cervello, e questo può esacerbare i sintomi di mTBI e neuropatologia da qualsiasi lesione successiva^39,40. L’anestesia introduce anche diversi confondimenti complessi, tra cui la riduzione dell’infiammazione 41,42,43, la modulazione della funzione microgliale⁴⁴, il rilascio di glutammato 45, l’ingresso di Ca²⁺ attraverso i recettori NMDA 46^, la pressione intracranica e il metabolismo cerebrale ⁴⁷. L’anestesia introduce ulteriormente confusioni aumentando la permeabilità della barriera emato-encefalica (BBB), l’iperfosforilazione tau e i livelli di corticosteroidi, riducendo la funzione cognitiva 48,49,50,51. Inoltre, le lesioni diffuse e a testa chiusa rappresentano la stragrande maggioranza degli mTBI clinici⁵². Consentono inoltre di studiare meglio la moltitudine di fattori che possono influenzare i risultati comportamentali, tra cui il sesso²¹, l’età 53, l’intervallo interlesionale¹⁵, la gravità⁵⁴ e il numero di lesioni²³.

La direzione delle forze accelerative / decelerative (verticali o orizzontali) è anche una considerazione importante per i risultati comportamentali e molecolari. La ricerca di Mychasiuk e colleghi ha confrontato due modelli di mTBI diffusi a testa chiusa: calo di peso (forze verticali) e impatto laterale (forze orizzontali)⁵⁵. Sia le analisi comportamentali che quelle molecolari hanno rivelato esiti eterogenei dipendenti dal modello e dal sesso dopo mTBI. Pertanto, i modelli animali che aiutano a evitare le procedure chirurgiche, pur incorporando forze lineari e rotazionali, sono più rappresentativi delle condizioni fisiologiche in cui queste lesioni si verificano normalmente^33,56. Il modello ACHI è stato creato in risposta a questa esigenza, consentendo l’induzione rapida e riproducibile di mTBI nei ratti evitando procedure (cioè l’anestesia) che sono note per influenzare le differenze di sesso⁵⁷.