JoVE Journal > Behavior
Summary
Abstract
Introduction
Protocol
Resultados
Discussion
Declarações
Acknowledgements
Materials
Referências
Please note that all translations are automatically generated. Click here for the English version.
Comportamento

De motivatie voor alcoholbeloning: voorspellers van progressieve intraveneuze alcoholzelftoediening bij mensen

Published: April 28, 2022
doi:
10.3791/63576
, , , , ,
1Human Psychopharmacology Laboratory, Division of Intramural Clinical and Biological Research,NIAAA, 2Dept. of Psychiatry,Indiana University School of Medicine, 3R.L. Roudebush VA Medical Center

Summary

Deze studie heeft tot doel aan te tonen dat het Progressive-Ratio Computer-assisted Alcohol-Infusion System (CAIS) paradigma een betrouwbare en gevoelige methode is die kan worden gebruikt om de motiverende eigenschappen te onderzoeken die gepaard gaan met zelftoediening van alcohol bij mensen.

Abstract

Het Progressive Ratio (PR) zelftoedieningsparadigma is een veelgebruikte preklinische methode die wordt gebruikt om de motivatie voor een medicijn te onderzoeken dat wordt toegeschreven aan een verlangen, beloning of de verlichting van negatief effect. Het Computer-assisted Alcohol Infusion System (CAIS) maakt intraveneus alcohol zelftoedienend gedrag bij mensen mogelijk. Dit systeem geeft de onderzoeker controle over het traject van elke incrementele ademalcoholconcentratie (BrAC) beloning en de maximale BrAC die in een sessie is toegestaan. Dit paradigma stelt deelnemers in staat om deze alcoholbeloningen te verdienen met behulp van een reeks knopdrukken die door de onderzoeker zijn gespecificeerd. Het systeem maakt gebruik van een fysiologisch gebaseerd farmacokinetisch modelgebaseerd algoritme om bij elke deelnemer dezelfde incrementele BrAC-blootstelling te bereiken. Deelnemers (n = 11) namen deel aan twee identieke sessies om de betrouwbaarheid van test-hertest te onderzoeken, en een extra groep (n = 73) voltooide een enkele sessie. Sessies begonnen met een primingfase van 25 minuten: deelnemers kregen de instructie om een toenemend aantal keren per beloning op een knop te drukken, waarbij vier gestandaardiseerde incrementele BrAC-trajecten werden verzameld. De tweede fase bestond uit een ad-lib, PR-paradigma van 125 minuten. Elke beloning vereiste een toenemend aantal druk op de knop. Metingen van zelftoediening omvatten: gemiddelde en piek BrAC, totale verdiende beloningen, totale gram ethanol verbruikt per eenheid totaal lichaamswater, het totale aantal knopdrukken en de gemiddelde snelheid van het indrukken van de knop. Zelftoedieningsmaatregelen waren sterk gecorreleerd, zowel tussen als binnen sessies, wat de betrouwbaarheid van de test-hertest en interne consistentie aantoonde. De recente drinkgeschiedenis werd sterk geassocieerd met zelftoedieningsmaatregelen; zwaardere drinkers kozen voor meer zelftoediening van alcohol. Deze resultaten wijzen op de betrouwbaarheid en gevoeligheid van deze progressieve intraveneuze alcohol zelftoedieningsmethode voor het beoordelen van de motiverende eigenschappen van alcohol, met het potentieel voor verbeterde testen van de werkzaamheid van nieuwe medicijnen waarvan wordt gedacht dat ze de consumptie van alcohol verminderen. Deze methode kan worden gebruikt om de genetische en omgevingsdeterminanten van zelftoediening van alcohol bij mensen te begrijpen.

Introduction

De verslavende eigenschappen van drugs kunnen worden geëvalueerd met behulp van zelftoedieningsparadigma’s. Zelftoedieningsparadigma’s zijn gebruikt om de ontwikkeling van alcoholafhankelijkheid in diermodellen 1,2,3 te bestuderen, evenals de effectiviteit van medicijnen die worden gebruikt om alcoholafhankelijkheid te behandelen door het drinken bij individuen te verminderen 4,5,6. Om de motiverende eigenschappen van alcohol te beoordelen, werd een progressief ratio (PR) schemaparadigma ontwikkeld met behulp van intraveneuze alcohol. PR-schema’s vereisen een vooraf gedefinieerde, toenemende hoeveelheid werk om de volgende beloning te verkrijgen. Het laatste voltooide niveau van werk om een beloning te verkrijgen (totale verdiende beloningen) wordt het breekpunt (BP) genoemd. BP is dus een maat voor de motivatie voor die bekrachtiger.

Preklinische onderzoeken hebben het PR-schemaparadigma gebruikt om een verscheidenheid aan factoren te beoordelen die betrokken zijn bij de motivatie om voor ethanol te werken, zoals sigmareceptoren 7,8, glucocorticoïdereceptor9, genetische determinanten10, evenals screening op moleculaire doelen voor medicatieontwikkeling11. Menselijke studies zijn minder uitgebreid geweest in hun gebruik van het PR-paradigma om de motivatie voor het zoeken naar alcohol te karakteriseren, hoewel het is gebruikt om andere drugs van misbruik zoals heroïne en cocaïne te bestuderen12,13.

Menselijke alcoholstudies met behulp van een PR-schema hebben meestal orale alcohol zelftoedieningsmethoden gebruikt, waarbij het effect van naltrexon14 werd onderzocht, evenals de rol van dopamine15 en nicotine16 in zelftoediening van alcohol. In deze studies wordt alcohol meestal toegediend door inname van een mengsel van alcohol in verschillende concentraties in verschillende voertuigen en wordt het vaak uitgevoerd in een ‘laboratoriumbaromgeving’. Ze bieden ofwel “gestandaardiseerde dranken” die vaste hoeveelheden alcohol per drankje bevatten of voor lichaamsgewicht gecorrigeerde hoeveelheden alcohol per drankje 4,5,6,17,18, over het algemeen een maximale blootstelling instellen. De inname PR-paradigma’s ondervinden verschillende problemen met betrekking tot dosering. Aanzienlijke variabiliteit in de absorptie en kleinere hoeveelheden in de distributie en het metabolisme van alcohol over de deelnemers betekent dat het incrementele BrAC-traject na consumptie van elke beloning niet kan worden gecontroleerd of gestandaardiseerd. De verstrekte hoeveelheid alcohol moet worden beperkt, zodat de cumulatieve BrAC van de snelste absorber de veilige limieten19 niet overschrijdt. De motivatie om alcohol te zoeken is ook onderhevig aan variatie in de verwachtingen en ervaring van de deelnemers met betrekking tot de gebruikte drankkenmerken.

Een alternatieve benadering omvat de intraveneuze (IV) toediening van alcohol. De hier beschreven methode voor zelftoediening van intraveneuze alcohol maakt gebruik van een fysiologisch gebaseerd farmacokinetisch (PBPK) model om continu de precieze infusiesnelheden te berekenen die nodig zijn om een gespecificeerde BrAC te produceren. De parameters van het PBPK-model zijn geïndividualiseerd, gebaseerd op bekende waarden van leeftijd, geslacht, lengte en gewicht. Compensatie voor individuele verschillen in de farmacokinetiek van alcohol, en het vermijden van de variabiliteit in absorptie, maakt de directe controle van incrementele blootstelling aan alcohol vrij secundair mogelijk door de dosering ervan. Deze real-time aanpassing geeft de experimentator controle over het tijdsverloop van de incrementele BrAC van een persoon tot elke gewenste snelheid, niveau en duur van blootstelling20,21. De incrementele blootstellingen zijn voor elke deelnemer hetzelfde, wat een paradigma oplevert waarin variatie in het totale traject variatie in de motivatie van de deelnemer weerspiegelt in plaats van farmacokinetische variaties. Aangezien dit intraveneuze alcohol zelftoedieningssysteem het toekomstige tijdsverloop van BrAC in realtime berekent, kan het initiëren van een beloning die een vooraf ingestelde veiligheidslimiet zou overschrijden, worden uitgesloten22. Zo geniet elke deelnemer van veilige toegang tot het volledige blootstellingsbereik dat in het experiment is ontworpen. Bij IV-toediening heeft de deelnemer ook geen ervaring waarop hij verwachtingen van het gevolg van drinken anders dan het effect van alcohol kan baseren.

Eerdere intraveneuze alcohol zelftoedieningsstudies met behulp van een vrij toegankelijk paradigma toonden een hoge variabiliteit tussen individuen in zelftoedieningsgedrag23 en een hoge test-hertestbetrouwbaarheid in herhaalde sessies bij gezonde niet-afhankelijke drinkers24. Intraveneuze alcohol zelftoediening werd gebruikt in een pilotstudie die een aandachtstaak gebruikte als de vereiste vorm van werk. De studie concludeerde dat het paradigma effectief is voor het detecteren van een interactie tussen genotype en lorazepam-behandeling in de motivatie voor het zoeken naar alcohol25. Later werk identificeerde sekseverschillen als reactie op onthouding26. Dit model is een menselijk translationeel parallel model gebleken voor preklinisch “willend” gedrag27. Een andere studie met behulp van dit systeem toonde aan dat degenen geïnduceerd in een negatieve stemmingstoestand die grotere negatieve urgentiescores vertoonden, een hoger breekpunt en hoger cumulatief werk hadden met geslachtsspecifieke effecten28,29.

In de huidige studie werden BrAC-beloningen geleverd door een 6% V / V ethanoloplossing door een ader in de ante-cubitale fossa van de elleboog30 te injecteren. Werk werd bepaald door het aantal knopdrukken dat nodig is om een incrementele toename van BrAC te ontvangen. Het aantal knopdrukken nam toe voor elke volgende beloning. Tegen de tijd dat de deelnemer werkte voor zijn10e beloning, moest hij / zij 1.600 keer op de knop drukken en voor de15e bijna 10.000 keer. Elke beloning bestond uit een toename van 7,5 mg / dL ten opzichte van de huidige BrAC, oplopend met een snelheid van 3,0 mg / dL per minuut gedurende 2,5 min, vervolgens dalend met de snelheid van -1,0 mg / dL per minuut totdat de volgende beloning werd gestart. De eerste 25 minuten bestonden uit vier primingblootstellingen die 2,5 minuten uit elkaar lagen, d.w.z. alle vier de primingblootstellingen binnen de eerste 10 minuten ontvingen, wat resulteerde in een piek BrAC in de buurt van 30 mg / dL. Deze procedure stelde de deelnemer in staat om een alcoholbeloning te ervaren en te oefenen met het gebruik van de knop. Daarna rustte de deelnemer 15 min uit. Na dit priminginterval van 25 minuten begon een ad-lib PR-periode van 2 uur. Metingen van zelftoediening omvatten: gemiddelde en piek BrAC, totale verdiende beloningen, totale gram EtOH verbruikt per eenheid totaal lichaamswater, het totale aantal knopdrukken en de gemiddelde snelheid van het indrukken van knoppen.

Tot op heden zijn er een klein aantal studies geweest over PR-schema’s met alcohol bij mensen en minder met IV-alcohol. Daarom was de studie gericht op het ontwikkelen van een model met een PR-schema met behulp van een computerondersteund zelfadministratiesysteem waarop mensen zouden reageren. Het tweede doel was om de test-hertest betrouwbaarheid van PR-alcoholmetingen zoals BrAC-blootstelling als gevolg van alcohol zelftoedieningsgedrag en -respons bij niet-afhankelijke gezonde deelnemers te evalueren. Het derde doel was om de invloed van recente drinkgeschiedenis en seks op dit alcohol zelftoedieningsgedrag te onderzoeken. Omdat de incrementele BrAC-blootstelling hetzelfde was bij alle deelnemers, kon de invloed van deze factoren worden beoordeeld, evenals individuele reacties op alcohol. Andere factoren van belang waren persoonlijkheids- en verwachtingsmetingen.

Door de herhaalbaarheid van de reactie van het individu op het PR-schema en de gevoeligheid voor verschillende determinanten (zoals de recente drinkgeschiedenis) aan te tonen, kan dit paradigma worden gekwalificeerd om de werkzaamheid van medicijnen op motivatie voor alcoholgebruiksstoornis te evalueren, evenals de rol van genetica bij alcoholgebruiksstoornis. Deze laboratoriumbenadering zou het begrip van zowel genetische als omgevingsdeterminanten van alcoholzelftoedieningsgedrag en motivatie om alcohol te consumeren verbeteren.

Protocol

Dit protocol volgt de richtlijnen van de ethische commissie voor menselijk onderzoek van de National Institutes of Health. 1. Initiële verpleegkundige maatregelen en opzet Voer een blaastest uit om een brAC van nul te garanderen. Neem vitale zaken van belang, zoals temperatuur, ademhalingsfrequentie, bloeddruk en hartslag. Bevestig leeftijd en geslacht. Neem lengte (cm) en gewicht (kg). Verzamel een urinemonster voor een urinedrugsscreening voor alle deelnemers. Voer een urine beta-hCG zwangerschapstest uit voor vrouwen. Zorg ervoor dat beide negatief zijn om het onderzoek voort te zetten. Geef deelnemers een gestandaardiseerde metabole maaltijd van 350 kcal. Vul een korte medische geschiedenis in om recente ziekenhuisbezoeken, ziekten, nieuwe medicijnen sinds hun screeningsbezoek te bepalen op eventuele veranderingen die hun veiligheid tijdens het onderzoek en de kwaliteit van de verzamelde gegevens aanzienlijk kunnen beïnvloeden. Dien een recente vragenlijst over de drinkgeschiedenis toe om eventuele veranderingen in alcoholgebruik sinds hun screeningsbezoek te beoordelen. Als er klinisch significante medische bevindingen zijn, waarschuw dan verpleegkundig en onderzoekspersoneel. Breng een 20 G IV-katheter in een ader in de antecubitale fossa van de niet-dominante arm voor de alcoholinfusie. Zet de positionering vast, spoel de verblijfskatheter met een voorgevulde zoutoplossingspoeling van 5 ml en sluit de katheter af. Bevestig de levering van alcoholinfusaat, inclusief de naam van de deelnemer, leeftijd, geslacht en vervaldatum. Verkrijg aliquots uit beide IV-zakken en test de oplossing op de juiste hoeveelheid alcoholconcentratie met behulp van een refractometer. Instrueer de deelnemer om de blaas leeg te maken. Beheer basismetingen van belang. 2. Iv-pomp instellen Zorg ervoor dat de IV-pomp is aangesloten op een stopcontact. Sluit de standaard IV-slang aan op de infuuszakken. Laat het infusaat over de gehele lengte van de IV-buis lopen met behulp van de IV-pomp om het oppervlak van de binnenbuis te verzadigen en eventuele significante luchtbellen weg te spoelen. Kies voldoende slangensets tussen de arm van de deelnemer om te worden geïnfundeerd en de IV-pomp op basis van de nabijheid van de badkamer, zodat de deelnemer het toilet kan gebruiken terwijl hij verbonden blijft met de IV-pomp. Sluit de ethernetkabel van de computer aan op de pomp. Schakel de pomp in door op de grijze Power ON-knop rechtsboven te drukken. Druk op de knop Volume geïnfundeerd aan de linkerkant. Zorg ervoor dat de getallen nul zijn. Als de getallen niet nul lezen, drukt u op de knop Wissen . Druk op de knop Opties/Bewerken . Druk op nummer 4 om de optie computerbesturing te selecteren. Gebruik de pijlknoppen op de bovenste rij van de pomp om Ja te selecteren en druk op Enter. Zorg ervoor dat er een Computer Control knippert aan de bovenkant van het pompscherm. 3. De laptop instellen (figuur 1) OPMERKING: De onderstaande secties worden uitgevoerd met behulp van de software en de accessoires die zijn gekoppeld aan het CAIS-systeem. Sluit de drinkknop die de deelnemer gebruikt om te klikken voor drankjes aan op het USB-portaal dat zich het dichtst bij de deelnemer bevindt. Zorg ervoor dat de drinkknop is verbonden voordat u de software opent, anders detecteert de software de knop niet. Plaats de dongle. Selecteer het station om het wachtwoord in te voeren. Zodra het wachtwoord is geaccepteerd, opent u de schijf met de titel SecuDrive om toegang te krijgen tot de software. Dubbelklik op het softwarepictogram. Klik op Bestand > nieuwe sessie Maak een bestandsnaam met het gewenste deelnemersnummer. Sla de gegevens op het bureaublad op, niet op de dongle, omdat de software de dongle kan overbelasten en kan crashen. Selecteer het PR-experiment in het vervolgkeuzemenu met het label Experiment selecteren. Wanneer het set-upscherm verschijnt waarin om meer informatie over de deelnemer wordt gevraagd, vult u de velden in waarin om het identificatienummer van de deelnemer wordt gevraagd, selecteert u “Standaard” als studietype en voert u vervolgens geslacht en leeftijd in de correct gelabelde velden in. Voer hoogte (cm) en gewicht (kg) in de vereiste velden in met behulp van de gegevens die eerder tijdens het bezoek zijn verzameld. Klik op de knop Verzenden .OPMERKING: Het grafiekpaneel en het “welkom” -venster voor de deelnemer verschijnen nu op het scherm. Verplaats het venster naar de monitor van de deelnemer door op het scherm te klikken en te slepen. Vergroot naar volledig scherm zodat de deelnemer het kan zien. 4. Progressieve ratio (PR) zelftoedieningssessie (figuur 2) Bied deelnemers een toiletpauze aan voordat ze beginnen. Sluit daarna de INFUUSBUIS van de infuuszakken aan op de deelnemer. Lees de instructies aan de deelnemer.OPMERKING: Instructies moeten bevatten wat deelnemers niet mogen doen (d.w.z. lezen, werken, hun telefoon gebruiken), wat er tijdens het experiment zal gebeuren, zoals verzamelde seriële maatregelen en alle informatie over de toenemende werkschaal voor het ontvangen van drankjes. Klik op de laptop op de knop Start/Uitvoeren boven aan het scherm.OPMERKING: Er verschijnt een prompt op de monitor van de deelnemers, die hen informeert om op de drinkknop te klikken voor hun priming-beloningen. Instrueer de deelnemer om op de drinkknop te drukken zodra de monitor hen vraagt om hun vier individueel gestandaardiseerde primingdoses. Herinner de deelnemer eraan om op de drinkknop te drukken telkens wanneer de schermprompt verschijnt, zodat ze hun verwachte BrAC binnen 10 minuten bereiken.OPMERKING: De gehele primingfase moet 10 minuten duren. De doses vereisen respectievelijk 2, 4, 7 en 10 knopdrukken om ongeveer 30 mg / dL (0,030 g / dL) te bereiken. Verzamel na 10 minuten (onmiddellijk na de laatste primingdrank) de BrAC en bloeddruk. Beheer de subjectieve responsmetingen. Voer de BrAC in de software in door op Ctrl + B te drukken en de waarde (d.w.z. 0,030) in te voeren. Dit zorgt ervoor dat het algoritme zich indien nodig aanpast. Herhaal deze stap telkens wanneer een BrAC wordt verzameld. Laat de deelnemer 10 minuten rusten.OPMERKING: Het infusiesysteem blijft het infusaat leveren met een snelheidsprofiel dat een lineaire daling in BrAC bereikt en telt geen knopdrukken totdat de ad-lib-fase begint. Verzamel bij de 20 minuten de BrAC en de bloeddruk. Beheer de subjectieve responsmetingen. Informeer de deelnemer bij het 25 minuten-teken dat de balk open is en voeg eventuele verdere instructies toe die nodig zijn voor het experiment. Onderbreek de werkinspanningen niet bij het verzamelen van maatregelen van de deelnemer.OPMERKING: Deze instructie markeert de overgang van de priming- naar vrijwillige zelftoedieningsfase; deelnemers werken nu aan het verdienen van een beloning wanneer en beoordeelt ze dat willen of om te pauzeren of te stoppen. Elk drankje vereist een toenemend aantal knopdrukken voordat de beloning wordt gestart. Verzamel bij de 45 minuten de BrAC-, bloeddruk- en subjectieve responsmetingen. Blijf elke 15 minuten subjectieve responsmetingen, bloeddruk en BrAC verzamelen tot de 165 minuten. Voer BrAC-maatregelen onmiddellijk in het systeem in om zich aan te passen aan eventuele modelleringsfouten. 5. Einde van de sessie Klik op het tabblad Gegevens in de software en selecteer Exporteren.OPMERKING: Het systeem maakt een . CAS-bestand met alle tijdstempelgegevens die relevant zijn voor het experiment, inclusief deelnemersnummer, datums, morfometrische gegevens, PBPK-parameters, BrAC-traject, infusiesnelheidsprofiel, BrAC-metingen, knopdrukgeschiedenis, gebruikte alcohol, badkamerpauzes en eventuele opmerkingen van technici die tijdens de sessie zijn ingevoerd. De. CAS-bestand is beveiligd tegen schrijven, maar kan worden gebruikt om de sessie op elke toekomstige datum opnieuw af te spelen. Verwijder de infuuskatheter. Druk op de knop Volume geïnfundeerd aan de linkerkant van de pomp om de waarden te zien. Noteer het totale volume van het geïnfundeerde infusaat dat op het stroomschema is gebruikt. Verwijder de infuuskatheter. Blijf BrAC elke 15-30 minuten verzamelen totdat BrAC lager is dan 20 mg / dL (0,02), of totdat aan de onderzoeksspecifieke lozingscriteria is voldaan.OPMERKING: Het protocol eindigt hier. De volgende stappen zijn voor mogelijke probleemoplossingsproblemen en gegevensanalyse. 6. Problemen met de drinkknop oplossen Stop de sessie niet als de drinkknop de verbinding met de software verliest en niet meer reageert op een druk op de knop. Verwijder de drinkknop uit de poort en plaats deze in een andere poort op de computer.OPMERKING: De oorspronkelijke poort wordt niet meer herkend door de software. Klik op Weergave op het softwarescherm, scrol naar beneden en selecteer Drinkknoppen toewijzen. Nadat er een pop-upvenster op het scherm verschijnt, selecteert u de drinkknop (die de software de nieuwe locatie aangeeft) zodat het adres van de nieuwe locatie van de knop wordt ingevoerd voor de knop Drinken . Selecteer OK in het pop-upvenster op het computerscherm. Druk nogmaals op de drinkknop en laat de deelnemer het drankje accepteren.

Representative Results

Vrijwilligers werden vooraf gescreend via een telefonisch interview en binnengebracht voor een eerste screeningsbezoek. Een lichamelijk onderzoek en medische geschiedenis, bloedonderzoek voor leverfunctie en routinematige bloedchemie, en een urinescreening voor illegale drugs werden uitgevoerd. De recente drinkgeschiedenis werd beoordeeld met behulp van de 90-daagse Timeline Followback (TLFB)31 en Alcohol Use Disorder Identification Test (AUDIT)32. Deelnemers werden uitgesloten als ze klinisch significante medische problemen hebben, gebruik van recept of over-the-counter (OTC) medicatie waarvan bekend is dat ze interageren met alcohol in de afgelopen 2-4 weken, levenslange of huidige diagnose van stof- of alcoholafhankelijkheid; momenteel op zoek naar behandeling voor alcoholgebruiksstoornissen; de aanwezigheid van ontwenningsverschijnselen die klinisch significant zijn (een score >8 op de Clinical Institute Withdrawal Assessment (CIWA))33, of zwangerschap bij vrouwen. Andere IV-onderzoeken naar alcoholtoediening omvatten deelnemers met een levenslange diagnose van alcoholafhankelijkheid, evenals huidige als de deelnemer niet op zoek is naar een behandeling. Om de rol van alcoholverwachtingen op motivatie voor alcoholbeloningen beter te begrijpen, werd de Alcohol Effects Questionnaire (AEFQ)34 afgenomen. Daarnaast werden subjectieve responsmetingen verzameld bij baseline en serieel tijdens de onderzoekssessie om de drang naar alcohol te onderzoeken met behulp van de CAIS Experience Questionnaire (CEQ), Alcohol Urge Questionnaire (AUQ)35 en de effecten van alcohol met behulp van de Drug Effects Questionnaire (DEQ)36. Metingen van progressief ratiowerk omvatten het totale aantal knopdrukken voor alle beloningen, het totale aantal valse knopdrukken (een onvolledige poging om op de knop te drukken / of sneller te drukken dan de maximale snelheid), totale beloningstijd (de hoeveelheid tijd besteed aan het indrukken van de knop voor alcohol), gemiddelde snelheid van het indrukken van de knop en de fractie van valse knopdrukken. Andere maatregelen waren: piek BrAC, gemiddelde BrAC, totale verdiende beloningen en totaal verbruikte ethanol. Deze maatregelen omvatten niet het priminggedeelte van de sessie. Gegevens werden geanalyseerd met behulp van General Linear Model Univariate om IV-ASA-metingen voor mannen en vrouwen (tabel 1) en low responders en high responders (tabel 2) te vergelijken. Pearson’s r correlationele analyses werden uitgevoerd om sessie 1 en sessie 2 IV-ASA-metingen (figuur 3) en IV-ASA-metingen te vergelijken met recente drinkgeschiedenismetingen (figuur 4). Ten slotte werden general linear model univariate analyses uitgevoerd om lage en hoge responders te vergelijken op metingen van alcoholverwachtingen (figuur 5) en subjectieve responsmetingen tijdens de primingfase (figuur 6) en voor piek subjectieve responsscores (figuur 7). Honderdvijftig gezonde, niet-alcoholafhankelijke deelnemers werden gerekruteerd voor dit onderzoek. Zestien deelnemers werden uitgesloten vanwege beschikbaarheidsproblemen, acht vanwege systeemcrashes tijdenshet 2e infusiebezoek, zes vanwege medische redenen (d.w.z. lage bloeddruk, flauwvallen, enz.), En één vanwege het niet voldoen aan inclusiecriteria (d.w.z. diagnose van alcoholafhankelijkheid). Daarom werden in totaal 84 deelnemers gebruikt in de uiteindelijke analyse. De steekproef was 54,8% mannelijk (n = 46) en 67,9% geïdentificeerd als blank / kaukasisch (n = 57). Tabel 3 geeft een overzicht van de demografie van de analytische steekproef. Effecten van sekseverschillen werden beoordeeld op zowel drinkgeschiedenismetingen als de sessie-uitkomsten (tabel 1). Vrouwen en mannen verschilden niet significant op recente metingen van de drinkgeschiedenis zoals gerapporteerd door de AUDIT en TLFB 90 Days. Wat sessiemetingen betreft, was het enige statistisch significante geslachtsverschil de totale hoeveelheid EtOH die werd geconsumeerd. Dit significante verschil werd verwacht gezien het feit dat mannen grotere totale lichaamswatervolumes van alcoholdistributie hebben dan vrouwen, en deze farmacokinetische verschillen worden gecorrigeerd door het programma. Seks was een covariant in alle verdere analyses. Een subgroep van deelnemers (N = 11) voltooide twee identieke sessies. Pearson’s r correlatiecoëfficiënten werden berekend door sessie 1 en sessie 2 zelftoedieningsvariabelen van piek BrAC, totale verdiende beloningen, het totale aantal knopdrukken en de gemiddelde snelheid van het indrukken van knoppen te vergelijken. Pearson’s r varieerde van 0,81 tot 0,96 (P ≤ 0,002). Er was een hoge test-hertestbetrouwbaarheid voor de progressieve ratiomethode voor alle zelftoedieningsmaatregelen (figuur 3). Correlatiecoëfficiënten werden ook gebruikt om de interne consistentie tussen zelftoedieningsmaatregelen te onderzoeken. De r van Pearson varieerde van 0,71 tot 0,96 (p < 0,01). Zoals verwacht was het totale aantal beloningen sterk gecorreleerd met piek BrAC, gemiddelde BrAC en totale EtOH geïnfundeerd (gegevens niet getoond). Zoals verwacht was er een aanzienlijke variabiliteit in zelftoedieningsgedrag (figuur 8). Door sessiegegevens te vergelijken met de recente drinkgeschiedenis, ontdekten we dat het aantal drinkdagen in de afgelopen 90 dagen nauw verband hield met drinkgedrag in het laboratorium (figuur 4). Deze associaties omvatten regelmatige metingen zoals piek BrAC, gemiddelde BrAC (niet weergegeven in de figuur) en totale EtOH. De systeemspecifieke metingen zoals gemiddelde snelheid en valse knopdrukfractie werden ook geassocieerd met recente drinkgeschiedenismetingen. Pearson’s r varieerde van 0,257 tot 0,314 (p ≤ 0,025). Om de relatie tussen alcoholzoekend gedrag en subjectieve reacties gedurende de sessie te evalueren, werd een mediane splitsing (mediaan = 5) uitgevoerd op de totale verdiende beloningen, wat 2 groepen opleverde met het label lage responders en hoge responders. High responders hadden significant hogere drinkgeschiedenismetingen van Total Drinks in de afgelopen 90 dagen en aantal zware drinkdagen in de afgelopen 90 dagen (tabel 2). Zoals verwacht, drukten hogere responders een significant groter aantal keren op infusies tijdens de sessie dan low responders en besteedden ze meer tijd aan het werken voor die beloningen (alle p’s < 0,001). Subjectieve responsen werden geanalyseerd door groepsgemiddelden bij baseline te vergelijken tijdens de PR-primingfase en tijdens de PR-zelftoedieningsfase. Low responders rapporteerden meer algemene negatieve verwachtingen van alcohol (p = 0,023) bij baseline, inclusief verwachtingen van cognitieve en fysieke stoornissen (p = 0,022) (figuur 5). Tijdens de primingfase verschilden lage en hoge responders significant op zowel CEQ- als DEQ-metingen (figuur 6). High responders zouden bereid zijn geweest om meer geld te betalen voor hun volgende drankje (p = 0,038). Low responders voelden de alcohol meer na priming (p = 0,001) en voelden zich meer bedwelmd na priming (p < 0,001). Tijdens de PR-fase van de open bar verschilden hoge en lage responders significant op DEQ-metingen van “liken” (p = 0,014) en “willen” (p = 0,001) alcohol (figuur 7). High responders hadden een hogere hunkering naar alcohol, zoals te zien is in de AUQ totaalscore (p = 0,003). Ze waren ook nog steeds bereid om meer te betalen voor hun volgende drankje aan het einde van de pr-fase van de open bar (p < 0,001). Figuur 1: Testsessie opstelling van materialen. Schema van de installatie van IV-pomp, werkknop, laptop en gegevensinvoerscherm vanuit de software. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken. Figuur 2: Tijdlijn van gebeurtenissen. Tijdlijn van de primingsessie, ad-lib-sessie en verzamelde metingen. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken. Figuur 3: Test-hertest betrouwbaarheid bij n = 11 proefpersonen die 2 identieke sessies uitvoeren. Sessie 1 bevindt zich op de x-as en sessie 2 op de y-as. Er waren statistisch significante correlaties tussen sessie 1 en sessie 2 drinkmetingen voor: piek BrAC, totale verdiende beloningen, het totale aantal knopdrukken en de gemiddelde snelheid van het indrukken van de knop. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken. Figuur 4: Recente drinkgeschiedenis en sessiemetingen. Grafische weergave van de statistisch significante relatie tussen de drinkgeschiedenis in het verleden met behulp van de 90-daagse Timeline Followback (TLFB) en drinkmetingen tijdens de zelftoedieningssessie. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken. Figuur 5: Alcoholverwachtingen. Alcoholverwachtingen bij baseline waren significant verschillend tussen lage versus hoge responders. Low responders verwachtten meer algemene negatieve effecten van alcohol bij baseline en, in het bijzonder, grotere cognitieve en fysieke stoornissen als gevolg van alcohol. *p < 0.05 Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken. Figuur 6: Subjectieve respons na de primingfase. Subjectieve respons bij de 20 minuten was significant verschillend tussen lage versus hoge responders. High responders waren bereid om meer te betalen voor hun volgende drankje na het priming, zoals aangegeven door de CEQ. Lage responders voelden de alcohol directer na priming en voelden zich meer bedwelmd, zoals aangegeven door de DEQ. *p < 0,05; **p < 0,01; p < 0.001 Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken. Figuur 7: Subjectieve respons tijdens progressieve open staaffase. Subjectieve respons tijdens de open barfase was significant verschillend tussen lage versus hoge responders. Hoge responders rapporteerden hogere piekscores voor het houden van alcohol en het willen van alcohol op de DEQ. Ze rapporteerden ook een hogere piek hunkering of drang naar alcohol op de AUQ. High responders waren bereid om meer te betalen voor hun volgende drankje aan het einde van de open-bar fase, zoals aangegeven door de CEQ. *p < 0,05; **p < 0,01; p < 0.001 Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken. Figuur 8: BrAC-trajecten. De grafieken documenteren de voorspelde BrAC-trajecten gedurende de hele sessie (inclusief de primingfase). Na 10 minuten bereikten de meeste deelnemers een BrAC van 30 mg / dL, wat de gewenste BrAC was voor de primingfase. De variabiliteit in de zelftoedieningsfase weerspiegelt de gevoeligheid van het paradigma voor verschillen tussen deelnemers. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken. Vrouwtjes (N = 38) Mannen (N = 46) Drinkgeschiedenis: Totaal dranken 92,8 ± 120,7 93,9 ± 72,9 Drinkdagen 25,1 ± 12,9 27,7 ± 14,3 Drankjes per dag 3,3 ± 2,3 3,4 ± 1,6 Zware drinkdagen 8,9 ± 11,5 6,4 ± 9,1 Sessie maatregelen: Piek BrAC 34,6 ± 17,7 37,9 ± 21,0 Gemiddelde BrAC 21,4 ± 15,6 23,3 ± 18,7 Totaal verdiende beloningen 5,4 ± 3,3 5,5 ± 3,8 Totaal etoh geconsumeerd (gram) ** 16,8 ± 7,6 25,6 ± 15,0 Aantal knopdrukken 2035,2 ± 2657,1 2940,7 ± 5179,5 Aantal valse knopdrukken 445,7 ± 828,2 585,0 ± 1112,4 Totale beloningstijd 1146,9 ± 1277,3 1460,0 ± 1643,3 Gemiddelde snelheid van het indrukken van de knop 1,9 ± 1,1 2,3 ± 1,6 Valse knop drukt op breuk 0,12 ± 0,12 0,16 ± 0,14 Valse knop drukt op breuk 0,12 ± 0,12 0,16 ± 0,14 Tabel 1: Sekseverschillen in drinkmaatstaven. Het eerste panel rapporteert 90 Day Timeline Followback (TLFB) maatregelen. Mannen en vrouwen waren niet significant verschillend (p > 0,05) op eventuele drinkgeschiedenismetingen, wat aangeeft dat ze buiten het laboratorium op dezelfde manier dronken. Het tweede paneel toont de metingen van het sessieverbruik. Mannen en vrouwen verschilden significant alleen op de totale hoeveelheid geconsumeerde ethanol (**p = 0,005). Dit verschil staat in verhouding tot de sekseverschillen in totaal lichaamswater en weerspiegelt waarschijnlijk het verschil in consumptie dat nodig is om vergelijkbare piek BrAC’s te bereiken. Laagoptreders (N = 45) Hoge responders (N = 39) Drinkgeschiedenis: Totaal dranken* 73,5 ± 48,4 116,4 ± 129,4 Drinkdagen 24,8 ± 13,6 28,7 ± 13,7 Drankjes per dag 3,2 ± 1,6 3,7 ± 2,3 Zware drinkdagen* 5,7 ± 7,4 9,6 ± 12,6 Sessie maatregelen: Piek BrAC** 26,4 ± 12,4 47,9 ± 20,0 Gemiddelde BrAC** 12,6 ± 9,5 33,8 ± 17,4 Totaal verdiende beloningen** 2,5 ± 1,6 8,7 ± 1,9 Totaal etoh verbruikt (g) ** 15,2 ± 6,6 29,1 ± 14,4 Aantal knopdrukken** 225,1 ± 242,1 5191,8 ± 5046,0 Aantal valse knopdrukken** 37,9 ± 75,3 1080,5 ± 1240,9 Totale beloningstijd(en)** 386,4 ± 961,3 2393,7 ± 1246,9 Gemiddelde snelheid van knopdrukken** 1,7 ± 1,4 2,6 ± 1,4 Valse knop drukt op breuk** 0,09 ± 0,11 0,20 ± 0,13 Tabel 2: Lage en hoge responder verschillen in drinkgeschiedenis maten. De tabel rapporteert 90 Day Timeline Followback (TLFB) maatregelen en intraveneuze zelftoedieningsmaatregelen (IV-ASA). Low Responders en High Responders waren significant verschillend op Total Drinks en Number of Heavy Drinking Days (alle p’s < 0,05). Deze verschillen geven aan dat deze deelnemers verschillende drinkgeschiedenissen hebben die ook tot uiting kwamen in hun PR-gedrag in het laboratorium. Low Responders hadden significant lagere IV-ASA-metingen dan High Responders (alle p's < 0,001). Bouwen Gemiddelde ± S.D. (Percentage) Geslacht Vrouwelijk 38 (45.2%) Mannelijk 46 (54.8%) Ras Wit 57 (67.9%) Afro-Amerikaans/Zwart 12 (14.3%) Aziaat 9 (10.7%) Gemengd Ras 5 (6.0%) Onbekend 1 (1.2%) Leeftijd 24,8 ± 3,0 Jaren van onderwijs 15,9 ± 3,0 Inkomen van huishoudens Mediaan $ 30.000 – $ 39.999 Tabel 3: Demografie van de analytische steekproef. Deze tabel geeft een uitsplitsing van de kenmerken van onze steekproef.

Discussion

Dit protocol levert bewijs dat een progressieve intraveneuze alcohol zelftoedieningsprocedure met succes de motivatie voor alcoholgebruik bij mensen meet. De methodologie breidt het oorspronkelijke preklinische progressieve ratiomodel uit naar mensen37. Test-hertestresultaten geven aan dat dit paradigma een betrouwbaar protocol biedt om de motivatie voor het zoeken naar alcohol bij herhaalde bezoeken te testen. Dit protocol is ook gevoelig voor variabiliteit in alcoholgebruiksgedrag tijdens een sessie, maatregelen die het potentieel kunnen hebben om de motivatie voor alcohol te beïnvloeden, zoals alcoholverwachtingen, en om verschillen in de recente drinkgeschiedenis te associëren en kunnen de subjectieve reacties binnen de sessie op alcohol weerspiegelen. Ondersteuning voor de effectiviteit van deze procedure is ook elders gepubliceerd, met een grotere subjectieve respons in termen van verlangen naar meer alcohol 27,28,29,38 en een grotere consumptie van alcohol 39.

Omdat intraveneuze toediening van alcohol wordt gekoppeld aan geïndividualiseerde PBPK-gebaseerde berekeningen van de infusiesnelheid, wordt een significante verbetering van orale alcoholmethoden (die een 3-4-voudig verschil kunnen hebben) bereikt19. CAIS vermindert deze interindividuele verschillen in de distributie en eliminatie van alcohol aanzienlijk door gastro-intestinale absorptie te omzeilen. Met behulp van het eerder genoemde PBPK-modelgebaseerde algoritme20 schrijft het systeem vervolgens het incrementele traject van BrAC voor, dat vervolgens door de onderzoeker kan worden aangepast voor hun specifieke protocol 22,23,27.

Dit protocol biedt een platform voor alcoholgebruik dat eenvoudig aan te passen is aan de kenmerken die in de deelnemersgroep worden bestudeerd en kan worden aangepast aan de vraag van belang. De opname van een primingfase was bijvoorbeeld specifiek voor deze studie; andere opties zijn het verwijderen van de primingfase of het geven van een specifiek doelniveau of blootstelling. Dergelijke wijzigingen omvatten aanpassingen aan de beloningseigenschappen, het werk dat nodig is om een beloning te bereiken, de timing van de alcoholafgifte, de duur van het onderzoek, de veiligheidsafsluiting en de mogelijkheid om een alternatieve beloning op te nemen, meestal placebo (bijv. Zoutoplossing).

In experimenten met inname van alcohol beperkt aandacht voor veiligheidsproblemen de hoeveelheid alcohol die beschikbaar is voor de deelnemer voor levering in de loop van een onderzoek; de resulterende piek BrAC is meestal veel lager dan een deelnemer buiten het laboratorium zou consumeren. Met behulp van intraveneuze infusie in combinatie met geïndividualiseerde, real-time PBPK-modellering van het toekomstige traject van BrAC, regelt het systeem de blootstelling. Een veiligheidslimiet kan worden voorgeschreven en alle deelnemers hebben toegang tot piek BrAC’s die typisch zijn voor bingedrinken als ze dat willen. Momenteel zijn de aanbevolen veiligheidslimieten 120 mg / dL bij matige drinkers, 150 mg / dL bij zware drinkers en 180 mg / dL bij afhankelijke drinkers. In het paradigma van vrije toegang zullen sommige drinkers deze limieten nog steeds bereiken en handhaven. In het PR-paradigma kan de piek brac-blootstelling worden beperkt door de volgorde van de werksetvereisten te specificeren, gezien de gekozen incrementele beloningsblootstelling. Door een progressieve ratio-methode te gebruiken, is het resultaat dat wordt gebruikt om het verlangen naar alcohol te meten, de hoeveelheid werk die wordt geproduceerd om een blootstelling aan alcohol te ontvangen die aan dat verlangen voldoet. Bovendien kan de mate van valse knopdrukken een beperking zijn. Andere factoren kunnen van invloed zijn op het aantal valse knopdrukken, zoals vermoeidheid, het type knop dat wordt gebruikt (onze knop versus een muisklik) of alcoholintoxicatie. Variaties van deze benadering zoals toegepast door Plawecki et al. zijn gebruikt om deze beperking te overwinnen met behulp van een gemodificeerde PR-taak genaamd de Constant Attention Task (CAT)25,26.

De belangrijkste beperking is het ontbreken van een naturalistische setting, omdat deze procedure meestal wordt uitgevoerd in een ziekenhuis of laboratoriumomgeving en een methode van alcoholtoediening buiten de ervaring van de deelnemer gebruikt. Gunstiger is dat door het elimineren van omgevingssignalen voor alcoholgebruik, deze beperkingen de experimentatoren de flexibiliteit bieden om die elementen terug in het experiment te introduceren. Het computerscherm kan bijvoorbeeld worden opgemaakt met een barinstelling, de kamer waar het experiment wordt uitgevoerd, kan worden gewijzigd om meer op een bar te lijken, olfactorische signalen van alcohol of visuele signalen van alcohol kunnen ook worden geïntroduceerd.

Het belang van deze methode is dat het directe controle biedt over incrementele BrAC-blootstelling, wat bereik en flexibiliteit oplevert in termen van alcoholafgifte die orale alcoholmethoden niet kunnen bieden. Belangrijk is dat dit progressieve intraveneuze alcohol zelftoedieningsparadigma werkinspanning vertaalt in blootstellingen die consistent zijn binnen en tussen deelnemers en gemakkelijk meetbare resultaten opleveren. Het set-upbestand dat werkreeksen en incrementele beloningsblootstellingen definieert, is eenvoudig aan te passen en aan te passen voor experimenten. Een alternatieve methode voor het voorschrijven van werk dat iv-alcohol en progressieve ratio gebruikt, omvat een aandachtscomponent25,26. Deze methode vereist dat de deelnemer werkt voor de alcohol-gebaseerde op het uitvoeren van een taak die constante aandacht vereist om succesvol te presteren. Deze methode past zich aan om zowel de effecten van alcohol als vermoeidheid te compenseren.

Een van de belangrijkste toepassingen voor deze methode is de ontwikkeling van medicijnen in het laboratorium. De toepassing van dit systeem op relevante klinische populaties is een veelbelovende en belangrijke richting om de effectiviteit van medicijnen op motivatie voor alcoholbeloningen te bepalen. Test-hertest van dit protocol ondersteunt de betrouwbaarheid van de maatregelen, terwijl de progressieve ratio de bezorgdheid van zwaardere drinkers die het BrAC-plafond bereiken, verlicht met behoud van een maatregel die de motivatie voor het zoeken naar alcohol direct aanpakt. Bovendien kan het gebruik van dit protocol een betere gelegenheid bieden om genetische en milieudeterminanten van alcoholzoeken te onderzoeken.

Declarações

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Dit werk werd ondersteund door het National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism Division of Clinical and Biological Research (Z1A AA 000466). De CAIS-software is ontwikkeld met ondersteuning van Sean O’Connor, Martin Plawecki, James Hays en Victor Vitvitskiy van het Indiana Alcohol Research Center (P60 AA 07611). Martin Plawecki wordt ook ondersteund door NIAAA R01 AA027236. CAIS-PR paradigma’s werden ontwikkeld met verdere ondersteuning van Ulrich Zimmermann en Vijay Ramchandani. De auteurs bedanken Dr. Mary Lee, Dr. Nancy Diazgranados, Dr. David T. George en Nurse Practitioner LaToya Sewell voor medische ondersteuning en de bewaking van de veiligheid van de deelnemers, evenals Dr. Reza Momenan voor operationele ondersteuning. De auteurs willen ook het personeel van het 5-SW-daagse ziekenhuis en de 1-HALC-alcoholkliniek in het NIH Clinical Center bedanken. De auteurs bedanken de onderzoeksassistenten voor hun operationele ondersteuning van de studie, waaronder Molly Zametkin, Jonathan Westman, Kristin Corey, Lauren Blau en Courtney Vaughan. Ten slotte zijn de auteurs dankbaar en dankbaar voor het klinische toezicht en de begeleiding van wijlen Dr. Daniel Hommer.

Materials

Alcohol Infusate AKORN Pharmaceuticals https://www.akorn.com/ 95% ethanol solution can be purchased and diluted to 6% V/V ethanol solution. Must contact company for a quote
Breath Alcohol Meter  Draeger models 6820 or 5820 Draeger Safety Diagnostics https://www.draeger.com/en-us_us/Applications/Products/Breath-Alcohol-and-Drug-Testing/Alcohol-Screening-Devices/Alcotest-6820; https://www.draeger.com/en-us_us/Applications/Products/Breath-Alcohol-and-Drug-Testing/Alcohol-Screening-Devices/Draeger-Alcotest-5820 To collect breathalyzer readings
Computer-assisted Alcohol Infusion System (CAIS) Indiana University To adapt CAIS for one's own research aims, contact the corresponding author Dr. Bethany Stangl and Dr. Martin Plawecki
Digital Refractometer Atago PR-32α (atago-usa.com) To test the alcohol concentration of the infusate
Griffin Powermate buttons CDW Government Inc. Item was discontinued 2018; currently working on a replacement
iMed Gemini PC-2TX Infusion Pump Soma Technology, Inc. or DiaMedical USA http://www.somatechnology.com/ OR https://diamedicalusa.com/medical-equipment/on-site-repairs-preventive-maintenance/infusion-pump-repair-service/alaris-infusion-pumps/alaris-imed-gemini-pc-2tx-infusion-pump-2/ Infusion pump. Must contact company for a quote as product is not shown on the website.
Laptop/Computer CDW Government Inc. https://www.cdwg.com/search/computers/laptops-2-in-1s/laptops/?w=CB2&filter=af_system_notebook
_type_cb2_ss%3a(%22Notebook%22)		 OS, Windows 7 or newer (with updates installed); Administrative privileges; MS Office (including Excel); At least 3 usb ports on PC, and a port multiplier depending on actual experiment.
Secure Dongle SecuTech https://esecutech.com/store/unikey/unikey-drive/unikey-drive-2gb For CAIS software and data storage
StarTech.com 1 Port USB to RS232 DB9 Serial Adapter Cable – M/M CDW Government Inc. StarTech.com 1 Port USB to RS232 DB9 Serial Adapter Cable – M/M – ICUSB232V2 – – (cdwg.com) To connect laptop to IV pump
StarTech.com 2 Port USB to RS-232 Serial DB9 Adapter Cable – Serial Adapter CDW Government Inc. StarTech.com 2 Port USB to RS-232 Serial DB9 Adapter Cable – Serial Adapter – ICUSB232C2 – – (cdwg.com) To connect laptop to IV pump
StarTech.com DB9 to RJ45 Modular Adapter F F serial adaptor CDW Government Inc. https://www.cdwg.com/shop/products/StarTech.com-DB9-to-RJ45-Modular-Serial-Adapter-Black/386543.aspx?pfm=srh To connect laptop to IV pump
StarTech.com DB9 to RJ45 Modular Adapter M F serial adaptor CDW Government Inc. https://www.cdwg.com/shop/products/StarTech.com-DB9-to-RJ45-Modular-Serial-Adapter-Black/386544.aspx?enkwrd=StarTech%20com%20DB9%20to%20RJ45%20Modular%20Adapter%20M%20F%20serial%20adapter&pfm=srh To connect laptop to IV pump
USB extension cable 12' CDW Government Inc. https://www.cdwg.com/shop/products/StarTech.com-10ft-USB-2.0-Extension-Cable-A-to-A-Cable-Black/2274398.aspx?pfm=srh To connect and extend the button in reach of the participant
VGA Cable 12' BestBuy https://www.bestbuy.com/site/insignia-12-vga-cable-black/5884115.p?skuId=5884115 To  connect monitor to laptop
DOWNLOAD MATERIALS LIST

Referências

  1. Li, T. K., McBride, W. J. Pharmacogenetic models of alcoholism. Journal of Clinical Neuroscience. 3, 182-188 (1995).
  2. Li, T. K. Pharmacogenetics of responses to alcohol and genes that influence alcohol drinking. Journal of Studies on Alcohol and Drugs. 61, 5-12 (2000).
  3. Li, T. K., et al. Alcohol reinforcement and voluntary ethanol consumption. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 25 (5), 117-126 (2001).
  4. O’Malley, S. S., Krishnan-Sarin, S., Farren, C., Sinha, R., Kreek, M. J. Naltrexone decreases craving and alcohol self-administration in alcohol-dependent subjects and activates the hypothalamo-pituitary-adrenocortical axis. Psychopharmacology (Berl). 160 (1), 19-29 (2002).
  5. Drobes, D. J., Anton, R. F., Thomas, S. E., Voronin, K. A clinical laboratory paradigm for evaluating medication effects on alcohol consumption: naltrexone and nalmefene. Neuropsychopharmacology. 28, 755-764 (2003).
  6. Anton, R. F., Drobes, D. J., Voronin, K., Durazo-Avizu, R., Moak, D. Naltrexone effects on alcohol consumption in a clinical laboratory paradigm: temporal effects of drinking. Psychopharmacology (Berl). 173 (1-2), 32-40 (2004).
  7. Sabino, V., et al. The sigma-receptor antagonist BD-1063 decreases ethanol intake and reinforcement in animal models of excessive drinking. Neuropsychopharmacology: Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology. 34 (6), 1482-1493 (2009).
  8. Sabino, V., Cottone, P., Zhao, Y., Steardo, L., Koob, G. F., Zorrilla, E. P. Selective reduction of alcohol drinking in Sardinian alcohol-preferring rats by a sigma-1 receptor antagonist. Psychopharmacology (Berl). 205 (2), 327-335 (2009).
  9. Vendruscolo, L. F., et al. Corticosteroid-dependent plasticity mediates compulsive alcohol drinking in rats. The Journal of neuroscience: the official journal of the Society for Neuroscience. 32 (22), 7563-7571 (2012).
  10. Greene, A. S., Grahame, N. J. Ethanol dinking in rodents: is free-choice drinking related to the reinforcing effects of ethanol. Alcohol. 42, 1-11 (2008).
  11. June, H. L., Gilpin, N. W. Operant self-administration models for testing the neuropharmacological basis of ethanol consumption in rats. Current Protocols in Neuroscience. , 1-26 (2010).
  12. Haney, M., Spealman, R. Controversies in translational research: drug self-administration. Psychopharmacology (Berl). 199 (3), 403-419 (2008).
  13. Walsh, S. L., Donny, E. C., Nuzzo, P. A., Umbricht, A., Bigelow, G. E. Cocaine abuse versus cocaine dependence: cocaine self-administration and pharmacodynamic response in the human laboratory. Drug and Alcohol Dependence. 106, 28-37 (2010).
  14. Setiawan, E., et al. The effect of naltrexone on alcohol’s stimulant properties and self-administration behavior in social drinkers: influence of gender and genotype. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 35 (6), 1134-1141 (2011).
  15. Barrett, S. P., Pihl, R. O., Benkelfat, C., Brunelle, C., Young, S. N., Leyton, M. The role of dopamine in alcohol self-administration in humans: individual differences. European Neuropsychopharmacology: The Journal of the European College of Neuropsychopharmacology. 18 (6), 439-447 (2008).
  16. Barrett, S. P., Tichauer, M., Leyton, M., Pihl, R. O. Nicotine increases alcohol self-administration in non-dependent male smokers. Drug and Alcohol Dependence. 81, 197-204 (2006).
  17. de Wit, H., McCracken, S. G. Ethanol self-administration in males with and without an alcoholic first-degree relative. Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 14, 63-70 (1990).
  18. Davidson, D., Palfai, T., Bird, C., Swift, R. Effects of naltrexone on alcohol self-administration in heavy drinkers. Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 23, 195-203 (1999).
  19. Ramchandani, V. A., Plawecki, M., Li, T. K., O’Connor, S. Intravenous ethanol infusions can mimic the time course of breath alcohol concentrations following oral alcohol administration in healthy volunteers. Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 33 (5), 938-944 (2009).
  20. Ramchandani, V. A., Bolane, J., Li, T. K., O’Connor, S. A physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) model for alcohol facilitates rapid BrAC clamping. Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 23, 617-623 (1999).
  21. O’Connor, S., Ramchandani, V. A., Li, T. K. PBPK modeling as a basis for achieving a steady BrAC of 60 +/- 5 mg/dL within ten minutes. Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 24, 426-427 (2000).
  22. Zimmermann, U. S., O’Connor, S., Ramchandani, V. A. Modeling alcohol self-administration in the human laboratory. Current Topics in Behavioral Neurosciences. 13, 315-353 (2013).
  23. Zimmermann, U. S., Mick, I., Vitvitskiy, V., Plawecki, M. H., Mann, K. F., O’Connor, S. Development and pilot validation of computer-assisted self-infusion of ethanol (CASE): a new method to study alcohol self-administration in humans. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 32 (7), 1321-1328 (2008).
  24. Zimmermann, U. S., et al. Offspring of parents with an alcohol use disorder prefer higher levels of brain alcohol exposure in experiments involving computer-assisted self-infusion of ethanol (CASE). Psychopharmacology (Berl). 202 (4), 689-697 (2009).
  25. Plawecki, M. H., et al. Voluntary intravenous self-administration of alcohol detects an interaction between GABAergic manipulation and GABRG1 polymorphism genotype: a pilot study. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 37, 152-160 (2013).
  26. Plawecki, M. H., et al. Sex differences in motivation to self-administer alcohol after 2 weeks of abstinence in young-adult heavy drinkers. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 42 (10), 1897-1908 (2018).
  27. Cyders, M. A., et al. Translating pre-clinical models of alcohol seeking and consumption into the human laboratory using intravenous alcohol self-administration paradigms. Addiction Biology. 26 (6), 13016 (2021).
  28. VanderVeen, J. D., et al. Negative urgency, mood induction, and alcohol seeking behaviors. Drug and Alcohol Dependence. 165, 151-158 (2016).
  29. Cyders, M. A., et al. Gender-specific effects of mood on alcohol-seeking behaviors: Preliminary findings using intravenous alcohol self-administration. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 40 (2), 393-400 (2016).
  30. O’Connor, S., Morzorati, S., Christian, J., Li, T. K. Clamping breath alcohol concentration reduces experimental variance: application to the study of acute tolerance to alcohol and alcohol elimination rate. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 22 (1), 202-210 (1998).
  31. Sobell, L. C., Sobell, M. B. Timeline follow-back: a technique for assessing self-reported alcohol consumption. Measuring Alcohol Consumption: Psychosocial and Biochemical Methods. , 41-72 (1992).
  32. Babor, T. F., Kranzler, H. R., Lauerman, R. J. Early detection of harmful alcohol consumption: comparison of clinical, laboratory, and self-report screening procedures. Addictive Behaviors. 14 (2), 139-157 (1989).
  33. Sullivan, J. T., Sykora, K., Schneiderman, J., Naranjo, C. A., Sellers, E. M. Assessment of alcohol withdrawal: The revised clinical institute withdrawal assessment for alcohol scale (CIWA-Ar). British Journal of Addiction. 84, 1353-1357 (1989).
  34. Rohsenow, D. J. Drinking habits and expectancies about alcohol’s effects for self versus others. Journal of Consulting and Clinical Psychology. 51 (5), 752-756 (1983).
  35. Bohn, M. J., Krahn, D. D., Staehler, B. A. Development and initial validation of a measure of drinking urges in abstinent alcoholics. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 19 (3), 600-606 (1995).
  36. Fischman, M. W., Foltin, R. W. Utility of subjective-effects measurements in assessing abuse liability of drugs in humans. British Journal of Addiction. 86 (12), 1563-1570 (1991).
  37. Richardson, N. R., Roberts, D. C. Progressive ratio schedules in drug self-administration studies in rats: a method to evaluate reinforcing efficacy. Journal of Neuroscience Methods. 66 (1), 1-11 (1996).
  38. Farokhnia, M., et al. Exogenous ghrelin administration increases alcohol self-administration and modulates brain functional activity in heavy-drinking alcohol-dependent individuals. Molecular Psychiatry. 23 (10), 2029-2038 (2018).
  39. Bujarski, S., Jentsch, J. D., Roche, D., Ramchandani, V. A., Miotto, K., Ray, L. A. Differences in the subjective and motivational properties of alcohol across alcohol use severity: application of a novel translational human laboratory paradigm. Neuropsychopharmacology: Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology. 43 (9), 1891-1899 (2018).

Tags

Progressive-ratioAlcohol Self-administrationAlcohol RewardAlcohol Use DisorderRisky DrinkingMedicationIntravenousHuman ParticipantsComputer ControlSoftwareExperiment Setup

Play Video
PDF
DOI
DOWNLOAD MATERIALS LIST
Citar este artigo
Stangl, B. L., Byrd, N. D., Soundararajan, S., Plawecki, M. H., O’Connor, S., Ramchandani, V. A. The Motivation for Alcohol Reward: Predictors of Progressive-Ratio Intravenous Alcohol Self-Administration in Humans. J. Vis. Exp. (182), e63576, doi:10.3791/63576 (2022).
Baixar citação
Reimpressões e Permissões

View Video

✖

To prove you're not a robot, please enter the text in the image below

CAPTCHA Image
Play CAPTCHA Audio
Refresh Image