Évaluation locomotrice du modèle de la maladie de Parkinson à base de poisson zèbre adulte induit par la 6-hydroxydopamine

La maladie de Parkinson (MP), une maladie caractérisée distinctement par la rigidité musculaire, les tremblements au repos et la bradykinésie, est la maladie neurologique qui connaît la croissance la plus rapide au ^monde1,2. Le risque et la prévalence de la MP augmentent rapidement avec l’âge, en particulier chez les personnes âgées de 50 ans et ^plus3. L’étiologie et la pathogenèse de la MP restent jusqu’à présent mal comprises. Cela a souvent laissé l’apparition précoce de la MP non diagnostiquée. À l’heure actuelle, le manque de dopamine et la perte de neurones dopaminergiques (DpN) chez les patients atteints de MP sont fortement liés à la manifestation de symptômes ^moteurs4. Capitalisant sur cette relation, plusieurs traitements ont été conçus soit pour agir directement comme remplacement de la dopamine (c.-à-d. la lévodopa), soit pour compenser la perte de DpN (c.-à-d. stimulation cérébrale profonde). Bien que ces traitements apportent des avantages symptomatiques, ils ne modifient pas l’évolution de la ^maladie5. Compte tenu de cette faiblesse importante, une thérapie de remplacement cellulaire a été proposée. L’efficacité de cette approche est toutefois incohérente compte tenu des défis de la préparation du greffon, du contrôle de la croissance cellulaire et de l’instabilité du phénotype. La thérapie de remplacement cellulaire, qui avait soulevé des préoccupations éthiques, pose également le risque d’induire des tumeurs cérébrales et des réactions immunitaires ^{indésirables6,7}.

Les limites des stratégies thérapeutiques actuelles ont conduit à mettre davantage l’accent sur la régénération de la DpN en tant qu’approche potentielle dans le traitement de la MP. La régénération de la DpN ou neurorégénération est apparue comme l’une des percées prometteuses dans la prise en charge de la MP, non seulement en raison de son potentiel en tant que nouvelle méthode thérapeutique, mais aussi en tant que moyen de comprendre le mécanisme de la ^{maladie8, 9. L}‘ Cette approche se concentre sur la restauration de la fonction neuronale par la différenciation, la migration et l’intégration des cellules progénitrices existantes dans les circuits ^{lésionnés10}. Afin d’explorer davantage la neurorégénération, diverses études in vivo ont été entreprises. Il a été constaté que les vertébrés tels que les mammifères, les amphibiens et les reptiles génèrent de nouvelles cellules cérébrales après une ^{blessure11,12}. Chez les vertébrés, les mammifères sont plus recherchés étant donné leur ressemblance génétique avec les êtres humains. Les mammifères, cependant, présentent une capacité réparatrice limitée et médiocre dans le système nerveux central (SNC) qui peut durer jusqu’à l’âge adulte après une lésion ^{cérébrale13}. En général, les mammifères ne sont pas adaptés en tant que modèles animaux pour comprendre la neurorégénération étant donné que le faible nombre de neurones produits ne sera pas suffisant pour restaurer les circuits neuronaux endommagés observés dans la MP. En tant que tel, le modèle basé sur le téléostéen, en particulier chez le poisson-zèbre, est grandement favorisé pour son taux de prolifération élevé, sa capacité à s’auto-renouveler continuellement et son homologie cérébrale proche des ^humains14,15.

Le poisson-zèbre est le plus souvent utilisé pour étudier les troubles du mouvement dans ^PD16. Le modèle à base de poisson-zèbre est généralement induit par des neurotoxines, qui comprennent la 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP) et la 6-hydroxydopamine (6-OHDA)¹⁷. Bien qu’efficaces pour induire une perte spécifique de DpN et une diminution des niveaux de dopamine, les modèles basés sur mpTP n’imitent pas étroitement les conditions de la MP car la perte de DpN ne se limite pas uniquement au ^SNC18. L’incapacité du 6-OHDA à traverser la barrière hémato-encéphalique a limité ses effets sur les changements cellulaires et fonctionnels dans le cerveau lorsqu’il est administré par voie intracrânienne par opposition à ^{intramusculaire19}. L’administration périphérique de 6-OHDA a entraîné une réduction globale des niveaux de dopamine dans tout le système ^nerveux20. Alors que l’administration de 6-OHDA dans le liquide céphalo-rachidien a provoqué une ablation de DpN dans tout le ^CNS21, ce qui n’imite pas la condition comme on le voit dans où la perte de DpN se produit spécifiquement à la substantia nigra du cerveau humain. L’administration de 6-OHDA par ICV, au contraire, a spécifiquement induit une ablation significative de DpN dans la zone de Dn ventral dans le cerveau du poisson zèbre, qui ressemblait beaucoup à substantia ^nigra22. Fait intéressant, la récupération de la DpN a été rapportée 30 jours après la lésion induite par 6-OHDA et ces neurones ont survécu au cours de la ^vie23,24. La récupération fonctionnelle de la DpN a été démontrée par une évaluation locomotrice de la distance parcourue (cm) et de la vitesse moyenne (cm/s) à l’aide du modèle ^PD22 à base de poisson zèbre adulte induit par 6 OHDA.