Les cellules souches sont d’un grand intérêt en raison de leur potentiel d’utilisation en médecine régénérative ^1,2. De nombreux animaux, en particulier ceux qui ont une longue durée de vie, maintiennent des cellules souches dans leurs tissus adultes. Ces cellules souches résidentes fonctionnent pour maintenir l’homéostasie tissulaire et sont utilisées pour la réparation après une blessure physique ou une maladie ^3,4. La plupart des cellules souches chez les animaux adultes sont quiescentes, un état relativement dormant caractérisé par l’arrêt du cycle cellulaire et l’inactivation de la signalisation de croissance⁵. En réponse aux signaux extrinsèques, les cellules souches sortent de la quiescence, entrent dans le cycle cellulaire et commencent à générer une progéniture fille spécifique à leur type de tissu. Par exemple, afin de monter une réponse immunitaire efficace, les cellules présentatrices d’antigènes induisent des lymphocytes T naïfs quiescents à entrer dans le cycle cellulaire et à se dilater clonalement⁶. En réponse aux lésions musculaires squelettiques, les cellules souches satellites musculaires entrent dans le cycle cellulaire et génèrent des myoblastes filles pour remplacer les myofibrilles endommagées ^5,7. Bien qu’il soit clair que les cellules souches quiescentes répondent aux signaux extrinsèques, dans de nombreux cas, la nature du signal extrinsèque reste incertaine ainsi que le mécanisme d’activation des cellules souches induite par le signal. Mieux comprendre comment les cellules souches quiescentes réagissent aux signaux extrinsèques et entrent dans le cycle cellulaire aidera au développement de meilleures thérapies à base de cellules souches en clinique et augmentera les connaissances scientifiques.

Depuis des décennies, des organismes modèles sont utilisés pour découvrir les gènes et les voies de signalisation cellulaire qui régulent la prolifération des cellules souches au cours du développement et à l’âge adulte. Chez la drosophile, les cellules souches neurales (CSN), connues sous le nom de neuroblastes (NB), se divisent tout au long du développement pour générer tous les neurones et la glie qui s’intègrent finalement, formant le circuit neuronal nécessaire au fonctionnement du cerveau ^8,9. Comme les autres cellules souches, les NB se divisent de manière asymétrique pour s’auto-renouveler et, dans certains cas, symétriquement pour élargir le pool de cellules souches. Les NB sont spécifiés pendant l’embryogenèse et la plupart entrent en quiescence vers la fin, coïncidant avec la diminution des réserves de nutriments maternels (Figure 1). Une fois l’embryogenèse terminée, les larves éclosent et commencent à se nourrir. En réponse à l’alimentation animale, les NB se réactivent de la quiescence et reprennent les divisions cellulaires 10,11,12,13,14,15,16. Parce que le SNC de la drosophile est relativement simple et parce que les NB entrent et sortent de la quiescence à des moments définis, l’utilisation de la drosophile pour étudier la régulation de la quiescence, de l’entrée et de la sortie s’avère idéale.

Figure 1 : Prolifération relative des NB CB (neuroblastes cérébraux centraux, rouges) et des NB MB (neuroblastes du corps champignon, bleu) au cours du développement. À la fin de l’embryogenèse, la plupart des NB (ligne rouge) cessent de proliférer et entrent en quiescence. La quiescence se poursuit jusqu’à ce que les larves fraîchement écloses consomment leur premier repas complet. Les points de focalisation temporels de cette méthodologie sont indiqués en cercles rouges (1, quiescence et 2, réactivation). Les NB MB (bleu) sont un sous-ensemble des NB du cerveau central qui se divisent continuellement tout au long du développement (4 par hémisphère cérébral). Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

En réponse à l’alimentation animale, les voies de signalisation de croissance PI3-kinase et TOR deviennent actives dans les NB et dans leur niche gliale et trachéale 10,11,15,16. Lorsque les nutriments alimentaires sont retirés ou lorsque les niveaux de PI3-kinase sont réduits, les NB ne parviennent pas à se réactiver et la croissance de la glie et de la trachée est également réduite ^10,11,15,16. Le modèle actuel postule que la réactivation du NB est couplée à la croissance larvaire par le corps gras, qui libère un signal systémique en réponse à l’alimentation animale 12,17,18. Ce signal, qui reste insaisissable, favorise probablement l’expression et la libération du peptide analogue à l’insuline de la drosophile (Dilps) dans le cerveau, ce qui conduit à l’activation en aval de la PI3-kinase dans les NB et leur niche gliale et trachéale. Pour mieux comprendre la nature du ou des signaux systémiques, nous avons mis au point une méthode pour réactiver les NB quiescents dans les explants cérébraux cultivés. Avec cette méthode, la réactivation des NB peut être testée en l’absence d’indices systémiques d’animaux entiers. Les facteurs exogènes peuvent être réapprovisionnés dans le milieu de culture et la réactivation du NB peut être testée en fonction de l’incorporation de l’analogue de la thymidine, l’EdU. En utilisant cette méthode, nous avons déterminé que l’insuline exogène est suffisante pour réactiver les NB quiescents dans les explants cérébraux. Les travaux futurs viseront à identifier d’autres facteurs qui, lorsqu’ils sont rajoutés, régulent positivement ou négativement la quiescence nb dans les explants cérébraux.