पीडी की मुख्य न्यूरोपैथोलॉजिकल विशेषताएं डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स के क्रोनिक प्रगतिशील न्यूरोडीजेनेरेशन हैं, जो सब्सटेंसिया निग्रा पार्स कॉम्पैक्टा (एसएनसी) में हैं और α-सिन्यूक्लिन प्रोटीन ¹ युक्त लेवी निकायों की उपस्थिति हैं। जैसा कि एसएनसी डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स अपने अक्षतंतुओं को निग्रोस्ट्रियाटल मार्ग के माध्यम से स्ट्रिएटम में प्रोजेक्ट करते हैं, एसएनसी में न्यूरॉन्स के न्यूरोडीजेनेरेशन के परिणामस्वरूप स्ट्रिएटम ² में डोपामिनर्जिक घाटे का परिणाम होता है। स्ट्रिएटम में डोपामाइन की अनुपस्थिति प्रत्यक्ष और अप्रत्यक्ष मोटर नियंत्रण मार्गों की गतिविधियों में असंतुलन का कारण बनती है, जो पीडी के मुख्य मोटर लक्षणों के लिए जिम्मेदार है: अकिनेसिया (धीमी गति से आंदोलन), ब्रैडीकिनेसिया (आंदोलनों को शुरू करने में कठिनाई), मांसपेशियों की कठोरता, और आराम ^3,4,5 पर कंपन।

चूंकि पीडी की शुरुआत में शामिल आणविक और शारीरिक तंत्र अभी भी पूरी तरह से समझ में नहीं आए हैं, वर्तमान में उपलब्ध प्रमुख उपचार फार्माकोथेरेपी, गहरी मस्तिष्क उत्तेजना ^6,7, आनुवंशिक उपचार ⁸ और सेल प्रत्यारोपण ⁹ के माध्यम से मोटर लक्षणों को कम करना चाहते हैं। इसलिए, प्रीक्लिनिकल अनुसंधान पीडी की शुरुआत में शामिल तंत्र को स्पष्ट करने और पीडी ¹⁰ से प्रभावित न्यूरॉन्स के अध: पतन को रोकने या रोकने के लिए प्रारंभिक निदान और नए उपचारों के लिए नए तरीकों की खोज करने के लिए मौलिक है।

पशु मॉडल का व्यापक रूप से प्रयोगशाला में मानव विकृति का अनुकरण करने के लिए उपयोग किया गया है, जो चिकित्सा और विज्ञान की प्रगति में योगदान देता ^{है11,12,13,14}। हालांकि, इस बात पर जोर देना आवश्यक है कि पशु मॉडल का सही विकल्प अध्ययन की सफलता के लिए मौलिक है। इसलिए, पशु मॉडल को तीन मुख्य पहलुओं में मान्य किया जाना चाहिए: i) चेहरे की वैधता, जिसमें पशु मॉडल में मानव विकृति की विशेषताएं होनी चाहिए; ii) रचनात्मक वैधता, जिसमें पशु मॉडल का एक ठोस सैद्धांतिक आधार होना चाहिए; और iii) भविष्यवाणी वैधता, जिसमें पशु मॉडल को नैदानिक उपचार के समान तरीके से उपचार का जवाब देना चाहिए।

वर्तमान में, कई जानवरों को पीडी के लिए पशु मॉडल के रूप में उपयोग किया जाता है। मुख्य समूहों में स्तनधारी शामिल हैं, जैसे कि कृन्तक, प्राइमेट्स, मिनीपिग्स, कुत्ते और बिल्लियों, और अन्य समूह जैसे ड्रोसोफिला और ज़ेबराफ़िश। कृन्तक पीडी के लिए सबसे क्लासिक पशु मॉडल हैं और हैंडलिंग और रखरखाव में आसानी के कारण सबसे अधिक उपयोग किया जाता है। इसके अलावा, पीडी के शरीर रचना विज्ञान और आणविक, सेलुलर और औषधीय तंत्र कृन्तकों ^{और मनुष्यों में} समान हैं।

2019 में किन और सहयोगियों द्वारा प्रकाशित एक समीक्षा ने 2000 के दशक में पीडी के लिए उपयोग किए जाने वाले प्रमुख पशु मॉडल तरीकों का विश्लेषण किया और पाया कि सबसे अधिक उपयोग किए जाने वाले पशु मॉडल में न्यूरोटॉक्सिन जैसे 6-हाइड्रॉक्सीडोपामाइन (6-ओएचडीए) और 1-मिथाइल-4-फिनाइल-1,2,3,6-टेट्राहाइड्रोपायरिडिन (एमपीटीपी) शामिल थे। दोनों न्यूरोटॉक्सिन निग्रोस्ट्रिएटल मार्ग में डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स में माइटोकॉन्ड्रियल डिसगुलेशन का कारण बनते हैं, जिससे सेल मृत्यु ^{16 हो जाती है}। एक अन्य व्यापक रूप से उपयोग किए जाने वाले मॉडल में पीडी की शुरुआत में शामिल विशिष्ट जीनों में उत्परिवर्तन के माध्यम से आनुवंशिक हेरफेर शामिल है, जिससे माइटोकॉन्ड्रियल डिसरेगुलेशन ^{17 होता है}। न्यूरोटॉक्सिन मॉडल का उपयोग आमतौर पर चिकित्सीय का मूल्यांकन और तुलना करने के लिए किया जाता है, जबकि आनुवंशिक मॉडल का उपयोग निवारक उपचार और अज्ञातहेतुक पीडी ¹⁵ के विकास का अध्ययन करने के लिए किया जाता है।

न्यूरोटॉक्सिन एमपीटीपी को 1980 के दशक के मध्य में पार्किंसनिज़्म का कारण बनने के लिए खोजा गया था, जब सात रोगियों ने पदार्थ का उपयोग किया और गंभीर पीडी लक्षणों का प्रदर्शन किया। लक्षणों के अलावा, रोगियों ने एल-डीओपीए के साथ उपचार का जवाब दिया, जिसने शोधकर्ताओं को अणु को सीधे पीडी से जोड़ा। 1986 में मामला प्रकाशित होने के बाद, कई शोधकर्ताओं ने प्रीक्लिनिकल पीडी रिसर्च ¹⁸ में एमपीटीपी का उपयोग करना शुरू कर दिया। शोधकर्ताओं ने पाया है कि एक लिपोफिलिक अणु होने के नाते, एमपीटीपी रक्त-मस्तिष्क बाधा (बीबीबी) को पार कर सकता है और एमपीपी ^{+ 19} में परिवर्तित हो सकता है। यह विषाक्त पदार्थ न्यूरॉन्स के अंदर जमा होता है और माइटोकॉन्ड्रियल श्वसन श्रृंखला के जटिल 1 को नुकसान पहुंचाता है, जिससे डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स ²⁰ की मृत्यु हो जाती है।

6-OHDA न्यूरोटॉक्सिन मॉडल का उपयोग पहली बार 196821 में निग्रोस्ट्रिएटल मार्ग के मोनोमाइन न्यूरॉन्स के अध: पतन को प्रेरित करने के लिए किया गया था। 6-OHDA मॉडल का उपयोग आमतौर पर nigrostriatal pathway में neurodegeneration का कारण बनने के लिए किया जाता है क्योंकि यह एक डोपामाइन एनालॉग है और कैटेकोलामाइन युक्त कोशिकाओं के लिए विषाक्त है। 6-OHDA मस्तिष्क में प्रवेश करने के बाद, इसे डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स में डोपामाइन ट्रांसपोर्टर (डीएटी) द्वारा लिया जा सकता है, जिससे निग्रोस्ट्रिएटल पाथवे ²² का पतन होता है। क्योंकि 6-OHDA BBB में प्रवेश नहीं करता है, इसे सीधे इंट्रासेरेब्रल स्टीरियोटैक्सिक इंजेक्शन ²³ के माध्यम से प्रशासित किया जाना चाहिए। एक noradrenaline reuptake अवरोधक अक्सर 6-OHDA microinjection के साथ संयुक्त किया जाता है ताकि noradrenergic फाइबर को संरक्षित किया जा सके और डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स ²⁴ का अधिक चयनात्मक अध: पतन प्रदान किया जा सके।

डीएटी 6-ओएचडीए लेने के बाद, यह न्यूरॉन्स के साइटोसोल में जमा हो जाएगा, प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों (आरओएस) का उत्पादन करेगा और सेल डेथ ¹⁵ के लिए अग्रणी होगा। 6-OHDA के तीन अलग-अलग घावों के मॉडल अक्सर उपयोग किए जाते हैं: i) ^SNc25,26 के लिए घाव; ii) ^{striatum27,28} के लिए घावों; iii) ^MFB29,30 के लिए घावों. स्ट्रिएटम में होने वाले घावों के परिणामस्वरूप एसएनपीसी में डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स का धीमा और प्रतिगामी अध: पतन होता है। इसके विपरीत, एसएनपीसी और एमएफबी में होने वाले घावों के परिणामस्वरूप न्यूरॉन्स का तेजी से और कुल अध: पतन होता है, जिससे अधिक उन्नत पार्किंसन लक्षण ^{होते हैं31}।

6-OHDA के एकतरफा या द्विपक्षीय इंजेक्शन डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स में न्यूरोडीजेनेरेशन का कारण बन सकते हैं। 6-ओएचडीए हमेशा न्यूरॉन्स को गंभीर नुकसान नहीं पहुंचाता है; कभी-कभी, इंजेक्शन के परिणामस्वरूप आंशिक क्षति होती है, जिसका उपयोग पीडी ³² के शुरुआती चरणों का अनुकरण करने के लिए भी किया जाता है। एकतरफा इंजेक्शन का उपयोग आमतौर पर मॉडल की जानवरों के मोटर घाटे का आकलन करने और एम्फ़ैटेमिन / एपोमॉर्फिन-प्रेरित रोटेशन और स्टेपिंग टेस्ट ²⁹ जैसे परीक्षणों के माध्यम से सेल हानि की भविष्यवाणी करने की क्षमता के कारण किया जाता है। द्विपक्षीय इंजेक्शन का उपयोग स्थानिक स्मृति और मान्यता ³³ का मूल्यांकन करने के लिए सबसे अधिक किया जाता है।

एम्फ़ैटेमिन / एपोमॉर्फिन-प्रेरित रोटेशन परीक्षण एक व्यवहार परीक्षण है जिसका उपयोग आमतौर पर निग्रोस्ट्रिएटल मार्ग में सेल हानि की भविष्यवाणी करने के लिए किया जाता है। इसे एक ऐसी प्रक्रिया के रूप में परिभाषित किया गया है जिसमें डोपामाइन एगोनिस्ट के बार-बार प्रशासन से 6-ओएचडीए-घाव वाले जानवरों में घूर्णी व्यवहार की गहनता होती ^है। घूर्णी व्यवहार में एम्फ़ैटेमिन-प्रेरित ipsilateral रोटेशन या apomorphine-प्रेरित contralateral turns को एकतरफा घाव वाले कृन्तकों में परिमाणित करना शामिल है। दवा-प्रेरित घूर्णी व्यवहार की आलोचना की गई है क्योंकि रोटेशन मनुष्यों में पीडी लक्षणों के अनुरूप नहीं है और सहिष्णुता, संवेदीकरण और “प्राइमिंग” ^{जैसे चर से} प्रभावित हो सकता है।

प्राइमिंग इन व्यवहार परीक्षणों में सबसे महत्वपूर्ण कारकों में से एक है। कुछ मामलों की सूचना दी गई है जिसमें एल-डीओपीए की एक खुराक ने घूर्णी व्यवहार में विफलता का नेतृत्व ^किया। इसके अतिरिक्त, समानांतर उपयोग के लिए एम्फ़ैटेमिन-प्रेरित परीक्षण और एपोमॉर्फिन-प्रेरित परीक्षण के संयुक्त अनुप्रयोग से संबंधित एक और महत्वपूर्ण कारक यह है कि वे कार्रवाई के विभिन्न तंत्रों के कारण विभिन्न समापन बिंदुओं को मापते हैं, जो विभिन्न सिग्नलिंग तंत्रों और मार्गों की निष्क्रियता को दर्शाते हैं। इसके अलावा, एम्फ़ैटेमिन-प्रेरित परीक्षण 50-60% से ऊपर के निग्रोस्ट्रियाटल घावों को मापने के लिए अधिक सटीक है, जबकि एपोमॉर्फिन-प्रेरित परीक्षण 80% ³⁷ से ऊपर के घावों के लिए अधिक सटीक है।

कदम परीक्षण एक व्यवहार परीक्षण के रूप में उभरा है जो डोपामिनर्जिक न्यूरॉन अध: पतन और चिकित्सीय प्रभावों से संबंधित घाटे को इंगित करता है। यह एक दवा प्रेरित प्रक्रिया के बिना डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स में 6-OHDA घाव के कारण एकिनेसिया के विश्लेषण को सक्षम बनाता है। इसके अलावा, परीक्षण अच्छी तरह से स्थापित किया गया है और आमतौर पर 1995 के बाद से उपयोग किया जाता है, जब इसे पहली बार ओल्सन एट ^अल.35 द्वारा वर्णित किया गया था। 1999 में, चांग एट ^अल.38 ने भी 6-ओएचडीए के कारण अध: पतन के स्तर के साथ कदम परीक्षण में चूहों के प्रदर्शन का विश्लेषण और तुलना की और पाया कि जिन जानवरों ने चरण परीक्षण में खराब प्रदर्शन किया था, उनमें डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स का अधिक महत्वपूर्ण अध: पतन भी था।

कदम परीक्षण 6-OHDA-घाव वाले चूहों में गंभीर डोपामिनर्जिक निग्रोस्ट्रिएटल क्षति की भविष्यवाणी करने के लिए एक उत्कृष्ट तरीका है। साक्ष्य बताते हैं कि मोटर घाटे कदम परीक्षण के दौरान 6-OHDA जलसेक के contralateral forelimb में दिखाई देते हैं जब SNc में डोपामिनर्जिक हानि की डिग्री >90% ³⁹ है। यह पेपर चूहों के एमएफबी में 6-ओएचडीए के एकतरफा जलसेक के लिए स्टीरियोटैक्सिक सर्जरी करने के लिए उपयोग किए जाने वाले प्रोटोकॉल, तरीकों और सामग्रियों का वर्णन करता है और कदम परीक्षण के माध्यम से विष के कारण डोपामिनर्जिक घावों की भविष्यवाणी कैसे करें।