Stimulation durale et test de von Frey périorbitaire chez la souris en tant que modèle préclinique de maux de tête

La douleur migraineuse reste un problème de santé publique majeur dans le monde entier. L’Organisation mondiale de la santé la classe au sixième rang des maladies les plus répandues dans le monde, touchant un peu moins de 15 % de la population de la Terre¹ et causant un fardeau socio-économique important à la société ^2,3. Les options de traitement et leur efficacité ont été sous-optimales et ne procurent qu’un soulagement symptomatique et ne modifient pas de manière significative les événements physiopathologiques qui sous-tendent l’apparition de^{migraines 4,5}. Le manque de succès du traitement est probablement dû au fait que la migraine est un trouble multifactoriel dont la pathologie est mal comprise, conduisant à un nombre limité de cibles thérapeutiques. La migraine est également difficile à capturer pleinement dans les modèles animaux, d’autant plus que le diagnostic de la migraine est fait sur la base de la communication verbale avec les patients qui décrivent leur expérience avec les caractéristiques de la migraine telles que l’aura, les maux de tête, la photophobie et l’allodynie. Néanmoins, il est important de noter que les progrès récents dans les traitements de la migraine surpassent actuellement les traitements pour de nombreuses affections neurologiques qui ont été bien validées par des modèles précliniques. Par exemple, les anticorps monoclonaux et les petites molécules qui ciblent le peptide lié au gène de la calcitonine, ou son récepteur, ont très bien réussi à améliorer la qualité de vie des personnes souffrant de migraine et peuvent potentiellement transformer la prise en charge clinique de la migraine. Bien qu’il y ait eu des progrès dans la compréhension de ce trouble, il reste encore beaucoup à élucider.

Sur la base de modèles animaux précliniques et d’études humaines, il est largement admis que les migraines sont initiées par l’activation aberrante de fibres nociceptives dans les méninges qui signalent à travers le trijumeau et les ganglions de la racine dorsale cervicale supérieure 6,7,8,9,10. Malgré cette théorie, de nombreuses études utilisent encore l’administration systémique de médicaments pour comprendre les mécanismes contributifs sous-jacents de la migraine. Bien que le dosage systémique des médicaments ait considérablement renforcé notre compréhension, ces résultats n’évaluent pas directement si les actions locales dans le tissu cible d’intérêt jouent un rôle dans la migraine. Inversement, plusieurs études ont adopté une approche pour stimuler la dure-mère; cependant, ces expériences nécessitent l’implantation de canules via une craniotomie invasive et des temps de récupération prolongés^11,12. En raison de ces limitations, nous avons développé une approche mini-invasive pour stimuler localement la dure-mère où l’absence de craniotomie élimine la récupération post-chirurgicale et permet des tests immédiats chez les animaux éveillés 12,13,14. Ces injections sont réalisées sous anesthésie isoflurane légère et administrées à la jonction des sutures sagittales et lambdoïdes chez la souris.

Plusieurs approches ont été développées pour évaluer les réponses comportementales nociceptives chez les rongeurs¹⁵. Une allodynie cutanée a été rapportée chez environ 80 % des personnes souffrant de migraine^16,17 et représente un critère d’évaluation translationnel potentiel pour une utilisation chez les rongeurs. Dans les modèles précliniques, l’application de filaments de von Frey à la région plantaire de la patte du rongeur a été utilisée pour évaluer les comportements de la douleur dans les modèles précliniques de migraine. La principale limite de cette approche est qu’elle ne teste pas la région céphalique. Le score de grimace faciale a été utilisé pour capturer les comportements de douleur chez les rongeurs en analysant les expressions faciales après l’induction de stimuli douloureux^18,19. Cependant, ses limites comprennent uniquement la capture des réponses aux stimuli aigus et non des conditions de douleur chronique ouofaciale. Le toilettage du visage et la diminution de l’élevage sont également considérés comme des résultats des réponses comportementales dans les modèles précliniques de migraine^20,21. Les limites du premier comprennent la difficulté à différencier les réponses à la douleur du toilettage de routine normal et d’autres sensations telles que les démangeaisons. Dans ce dernier cas, les comportements d’élevage diminuent généralement rapidement après l’introduction de rongeurs dans de nouveaux environnements. Bien que chacun de ces paramètres comportementaux soit précieux pour comprendre divers mécanismes qui contribuent aux conditions de douleur, il existe un besoin critique de modèles précliniques de troubles de la douleur tels que la migraine pour inclure des critères d’évaluation qui capturent spécifiquement les réponses d’hypersensibilité céphalique. L’évaluation de l’hypersensibilité tactile de la peau périorbitaire après une stimulation durale est une méthode qui peut fournir un meilleur aperçu des mécanismes contribuant aux migraines où les symptômes sensoriels sont principalement de nature céphalique. Ici, nous décrivons une méthode pour administrer des substances sur la dure-mère de souris comme un modèle préclinique de la migraine. Après l’application durale, nous présentons également une méthode détaillée pour tester l’hypersensibilité tactile périorbitaire à l’aide de filaments de von Frey calibrés appliqués dans la méthode Dixon up-down.