우울증의 동물 모델 - 만성 절망 모델 (CDM)
Summary
우울증의 만성 절망 마우스 모델 (CDM)은 반복적 인 강제 수영 세션과 판독 된 또 다른 지연 된 수영 단계로 구성됩니다. 이는 적어도 4주 동안 안정한 만성 우울 유사 상태의 유도에 적합한 모델을 나타내며, 아만성 및 급성 치료 개입을 평가하기 위해 수정가능하다.
Abstract
주요 우울 장애는 정신 질환의 가장 보편적 인 형태 중 하나이며 엄청난 개인의 고통과 사회 경제적 부담을 유발합니다. 그 중요성에도 불구하고 현재의 약리학 적 치료는 제한되어 있으며 새로운 치료 옵션이 시급히 필요합니다. 잠재적 인 신약을 찾는 핵심 요소 중 하나는 적절한 동물 모델에서 항우울 효능을 평가하는 것입니다. 고전적인 Porsolt 강제 수영 테스트는 우울증과 같은 상태를 유도하고 평가하기 위해 수십 년 동안이 목적으로 사용되었습니다. 그것은 강제 수영의 두 가지 짧은 기간으로 구성됩니다 : 첫 번째는 우울한 상태를 유도하고 두 번째는 다음 날 두 번의 수영 세션 사이에 주어진 에이전트의 항우울제 효과를 평가합니다. 이 모델은 잠재적 인 항우울제에 대한 스크리닝 도구로 적합 할 수 있지만 많은 항우울제의 작용 지연 발병은 무시합니다. CDM은 최근에 설립되었으며 주목할만한 차이점을 가진 고전 테스트의 수정을 대표했습니다. 마우스는 인간에서 우울증이 급성 스트레스보다는 만성적 인 것에 의해 유발된다는 생각에 따라 5 일 연속 수영을해야합니다. 며칠 (1-3 주)의 휴식 기간 동안 동물은 지속적인 행동 절망을 겪습니다. 표준 판독 방법은 추가 지연 된 수영 세션에서 부동성 시간을 측정하는 것이지만 동물의 기분 상태에 대한 더 넓은 시각을 얻기 위해 몇 가지 대체 방법이 제안됩니다. 행동, 분자 및 전기 생리학적 변화를 표적으로 삼는 여러 분석 도구를 사용할 수 있습니다. 우울한 표현형은 적어도 4 주 동안 안정적이며, 신속하지만 아만성 항우울제 치료 전략을위한 시간 창을 제공합니다. 또한, 우울한 상태의 발달의 변화는이 접근법을 사용하여 해결 될 수 있습니다. 따라서 CDM은 우울증을 더 잘 이해하고 새로운 치료 중재를 개발하는 데 유용한 도구입니다.
Introduction
주요 우울 장애와 같은 정서 장애는 가장 빈번하고 도전적인 정신 질환 중 하나이며 높은 개인의 고통1, 자살 위험의 증가2와 관련이 있으며 사회에 상당한 사회 경제적 부담을 초래합니다3. 그 영향에도 불구하고 치료 옵션은 제한되어 있으며 특히 지난 수십 년 동안 정신 약리학의 혁신 위기로 인해 새로운 항우울 중재의 개발이 시급히 필요합니다. 우울증의 병태생리학을 이해하고 잠재적인 새로운 제제를 시험하기 위해서는 합리적이고 유효한 동물 모델이 시급히 필요하다4. 거의 반세기 동안, 원래 Porsolt5에 의해 묘사 된 고전적인 강제 수영 테스트 (FST)는 잠재적 인 새로운 항우울제의 스크리닝을위한 유도 및 판독으로 사용되었습니다. 그것은 1 일째에 5-15 분 동안 강제 수영 기간, 후속 일회성 약물 적용, 및 다음날 다른 수영 기간에 물에서 움직이지 않는 마우스의 부분 평가로 구성됩니다. 부동성 시간은 누락 된 자연 탈출 행동을 나타내는 것으로 간주되었으며 마우스의 우울증과 같은 상태의 정도와 상관 관계가 있다고 생각되었습니다5.
고전적 FST는 과학계에서뿐만 아니라6,7,8 또한 대중 매체에서8 심하게 비판을 받았다. FST를 둘러싼 대부분의 논쟁은 고전적인 패러다임에서 단 1 일의 짧은 유도 및 치료 기간 때문입니다. FST는 인간의 우울증에 필적하는 상태라기보다는 오히려 급성 외상 모델을 나타낸다고 주장했다. 또한, Porsolt 검사는 잠재적 인 항우울제의 선별 도구로 적합 할 수 있지만 많은 항우울제의 지연된 발병을 무시합니다.
원래의 FST에서 파생 된 만성 절망 모델 (CDM) 9,10,11,12,13,14,15는 우울증에 대한보다 적절한 동물 모델을 나타냅니다. CDM에서 5 일 연속으로 반복되는 수영 스트레스는 급성 외상 효과를 피할 수 있습니다. 반복되고 계속되는 스트레스가 많은 상황에서 벗어나지 못함으로써 생쥐는 무력감, 항복 및 궁극적으로 절망의 상태를 발전시키는 것으로 생각됩니다. 이 패러다임은 외상 후 스트레스 장애의 발병시 일반적으로 경험되는 단일 급성 외상보다 인간의 우울증 발달에 대한 현재의 심리학 이론과 더 비슷합니다. CDM의 우울증 유사 상태는 최대 4주 동안 안정적이며9 따라서 항우울제가 혜택을 나타내기 위해 보통 2-4주가 필요한 임상 조건과 비교할 수 있는 더 긴 치료 기간에 대한 가능성을 열어줍니다16.
우울한 상태에 대한 평가는 다차원적이어야합니다. 고전적인 FST에서와 같이 부동성 시간의 측정은 유용하지만 유일한 결과 매개 변수로 사용해서는 안됩니다. 아래에 설명 된 다양한 방법은 우울한 인간에서 일반적으로 발견되는 증상에 따라 우울 상태의 다른 차원을 매핑 할 수 있어야합니다. 적합한 판독 평가는 탈출 행동 (부동성 시간9,10,17), 꼬리 정지 시험 (TST)9, 무쾌감증 (고전적 수크로오스 선호 시험 (SPT)18), 동기 부여 지향 행동 (코 찌르는 수크로오스 선호도 시험 (NPSPT)10), 기대 / 탐사 행동 (모호한 신호에 대한 반응19; Y-maze test9), 전기생리학(장기 가소성 측정(장기 강화, LTP; 장기 우울증, LTD)20), 분자 평가(즉각적인 초기 유전자(IEGs)의 활성화 패턴; 추가 스트레스 패턴21).
이론적으로, 반복적 인 수영 테스트는 부동성 시간에 대한 평가없이 우울한 상태를 유도하는 데 사용될 수 있습니다. 그러나 적어도 부동성 시간이 있는 개념 증명 실험 시리즈를 제공하는 것이 좋습니다. 추가적으로, CDM은 유도 단계 동안 부동성 시간을 측정함으로써 우울 유사 상태의 발달을 평가하기에 적합한 모델을 나타낸다. 수영 전에 치료된 특정 마우스 균주 또는 마우스는 스트레스에 대한 탄력성 또는 취약성 및 행동 절망의 유도에 대하여 평가될 수 있다.
Protocol
Representative Results
Discussion
CDM 모델은 새로운 중재의 항우울 효능을 테스트하기위한 적절하고 확립 된 모델을 나타내며 우울증의 병리 생리학을 밝히기 위해 분자 또는 전기 생리학 실험을위한 연장 된 시간 창을 엽니 다. 특히 우울증과 같은 상태를 평가하기 위해 다른 테스트와 결합 할 때 CDM은 높은 얼굴 및 개념 타당성을 가지고 있습니다. 그것은 유도를위한 아만성 스트레스와 획득 된 무력감을 결합하고 오래 지속되는…
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
이 연구는 University Clinic Freiburg, Department of Psychiatry and Psychotherapy 및 Berta-Ottenstein Program for Clinician Scientists (SV)의 내부 기금으로 자금을 지원했습니다. TS는 Medical Research Foundation (FRM) (AJE201912009450)과 University of Strasbourg Institute of Advance Studies (USIAS) (2020-035) 및 Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), France의 보조금으로 자금을 지원합니다.
Materials
| Beaker, 2000 mL | Kimble Kimax | 14000-2000 | any vessel >2000ml and diameter of 24-26 cm possible |
| Digital Thermometer | Hanna Instruments | 846-4708 | any digital thermometer possible |
| Digitalwaage 200 g Dipse | DIPSE | tp200 | any digital scale possible |
| Lenovo ThinkCentre V50a-24IMB AiO 11FJ00DVGE – 60,5 cm | Lenovo | A 908278 | any standard Personalcomputer possible |
| Logitech PTZ Pro | Logitech | 1000005246 | any high resolution camera possible |
| Stopwatch ROTILABO | Carl Roth | L423.1 | any stopwatch possible |
| Timer ROTILABO | Carl Roth | A802.1 | any timer possible |
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