चूहों में वाई-भूलभुलैया बैरियर टास्क में क्रोनिक तनाव प्रयास से संबंधित विकल्प व्यवहार में बदलाव
Summary
वाई-भूलभुलैया बाधा कार्य एक व्यवहार परीक्षण है जो इनाम के लिए प्रयास व्यय करने के लिए प्रेरणा की जांच करता है। यहां, हम इस व्यवहार के साथ क्रोनिक कोर्टिकोस्टेरोन और सामाजिक हार तनाव सहित कई अच्छी तरह से मान्य पुराने तनावों के परीक्षण पर चर्चा करते हैं, साथ ही उपन्यास पुरानी गैर-भेदभावपूर्ण सामाजिक हार तनाव (सीएनएसडीएस), जो महिलाओं में प्रभावी है।
Abstract
प्रमुख अवसादग्रस्तता विकार सहित मूड विकारों, पुराने तनाव से उपजी हो सकती है। वाई-भूलभुलैया बाधा कार्य एक प्रयास से संबंधित विकल्प परीक्षण है जो प्रयास को व्यय करने और इनाम प्राप्त करने के लिए प्रेरणा को मापता है। चूहों में, क्रोनिक तनाव एक्सपोजर काफी प्रभावों प्रेरणा एक उच्च मूल्य इनाम के लिए काम करने के लिए जब एक कम मूल्य इनाम अनस्ट्रेस्ट चूहों की तुलना में स्वतंत्र रूप से उपलब्ध है । यहां हम पुरानी कोर्टिकोस्टेरोन प्रशासन प्रतिमान का वर्णन करते हैं, जो वाई-भूलभुलैया बाधा कार्य में सरल प्रतिक्रिया में बदलाव पैदा करता है। वाई-भूलभुलैया कार्य में, एक हाथ में 4 खाद्य छर्रों होते हैं, जबकि दूसरे हाथ में केवल 2 छर्रे होते हैं। चूहों के बाद उच्च इनाम हाथ का चयन करने के लिए सीखना, उत्तरोत्तर बढ़ती ऊंचाई के साथ बाधाओं तो कई परीक्षण सत्रों पर उच्च इनाम हाथ में पेश कर रहे हैं । दुर्भाग्य से, अधिकांश पुराने तनाव प्रतिमान (कोर्टिकोस्टेरोन और सामाजिक हार सहित) पुरुष चूहों में विकसित किए गए थे और मादा चूहों में कम प्रभावी हैं। इसलिए, हम पुरानी गैर-भेदभावपूर्ण सामाजिक हार तनाव (सीएनएसडीएस) पर भी चर्चा करते हैं, एक तनाव प्रतिमान जो हमने विकसित किया है जो पुरुष और महिला चूहों दोनों में प्रभावी है। अनुवादात्मक रूप से प्रासंगिक व्यवहार कार्यों के बढ़ते उपयोग के साथ संयुक्त पुरुष और महिला चूहों में कई अलग-अलग पुराने तनावों के साथ परिणाम दोहराने से यह समझने में मदद मिलेगी कि क्रोनिक तनाव मूड विकारों को कैसे बढ़ा सकता है।
Introduction
अवसाद और चिंता जैसे मनोदशा विकार आज के समाज में अत्यधिक प्रचलित हैं। दशकों के कार्य ने इन जटिल विकारों का अध्ययन करने के लिए निरंतर बेहतर उपचार और प्रासंगिक कृंतक मॉडल की खोज कीहै 1. क्रोनिक स्ट्रेस डिप्रेशन जैसे मूड विकारों के लिए एक योगदान कारक है2. इसलिए, पुरानी सामाजिक पराजय तनाव (एसडीएस) और क्रोनिक कोर्टिकोस्टेरोन प्रशासन (कॉर्ट) जैसे पुराने तनाव प्रतिमान पुरुष चूहों में विकसित किए गए थे और अब व्यापक रूप से पुराने तनाव जोखिम के न्यूरोबायोलॉजिकल और व्यवहार प्रभावों का आकलन करने के लिए उपयोग किए जाते हैं। क्रोनिक तनाव प्रभावों का आकलन करने के लिए सबसे व्यापक रूप से उपयोग किए जाने वाले व्यवहार परीक्षणों में परिहार व्यवहार से जुड़े कार्य शामिल हैं, जैसे कि ऊंचा प्लस भूलभुलैया, खुला क्षेत्र, और नवीनता दबा हुआ भोजन, या अवसादरोधी प्रभावकारिता के साथ, जैसे जबरन तैरना परीक्षण। हालांकि, कृंतक में इन व्यवहारों में यकीनन चेहरे की कमी है और अधिक महत्वपूर्ण बात यह है कि अवसाद जैसे मानव विकारों के लिए भविष्य कहनेवाला वैधता और अनुवादात्मक प्रासंगिकता।
एक लोकप्रिय क्रोनिक तनाव प्रतिमान, पुरानी अप्रत्याशित हल्के तनाव (CUMS), बड़े पैमाने पर इस तरह के सुक्रोज वरीयता3के रूप में व्यवहार का उपयोग कर मांय किया गया है । CUMS पानी की तुलना में 1% सुक्रोज समाधान के लिए वरीयता कम कर देता है और ऐतिहासिक रूप से अनहेडोनिया से संबंधित व्यवहार4,,5के रूप में व्याख्या की जाती है। हालांकि , सुक्रोज वरीयता में यह कमी मनुष्यों में प्रमुख अवसादग्रस्तता विकार6,7के साथ नहीं देखी जाती है । इसके अलावा, सुक्रोज वरीयता सरल इनाम प्रेरणा के अध्ययन के लिए अनुमति नहीं देती है।
हाल ही में, कुछ शोध ने प्रेरणा से जुड़े अन्य व्यवहारों पर ध्यान केंद्रित किया है और8, 9,को पुरस्कृतकियाहै। इन कार्यों में अनुवादात्मक मूल्य का वादा किया गया है क्योंकि अपेक्षाकृत समान व्यवहार आकलन मनुष्यों और कृंतक दोनों में आयोजित किया जा सकता है। यहां, हम एक वाई-भूलभुलैया बाधा व्यवहार कार्य में कॉर्ट और एसडीएस प्रतिमान और उनके प्रभावों का वर्णन करते हैं जो इनाम के लिए प्रयास करने के लिए प्रेरणा को मापता है। हम तो एक नया पुराने तनाव प्रतिमान है कि हम विकसित, पुरानी गैर भेदभावपूर्ण सामाजिक हार तनाव (CNSDS), जो दोनों पुरुष और महिला चूहों में प्रभावी है पर चर्चा ।
क्रोनिक कोर्टिकोस्टेरोन प्रशासन (कॉर्ट) वास्तविक तनाव एक्सपोजर के बिना पुराने तनाव की नकल करने के लिए डिज़ाइन किया गया एक प्रतिमान है। तनाव के कारण हाइपोथैलेमस-पिट्यूटरी-एड्रेनल अक्ष की सक्रियता के परिणामस्वरूप मनुष्यों में अधिवृक्क स्टेरॉयड कोर्टिसोल10, 11,,,12 और कॉर्टिकोस्टेरोन में चूहों में1113,,14। वयस्क पुरुष चूहों के पीने के पानी के माध्यम से कम से कम 4 सप्ताह तक कॉर्टिकोस्टेरोन की डिलीवरी के परिणामस्वरूप खुले मैदान, ऊंचा प्लस भूलभुलैया, और नवीनता जैसे परिहार कार्यों में विकृत व्यवहार प्रतिक्रियाएं होती हैं, जो10, 11,,12, 13,11,14,,,15,,,16।15 दिलचस्प बात यह है कि कॉर्टवाद्य कार्यों 16 , 17,18,,1919में इनाम प्रसंस्करण को भी प्रभावित करता है । यहां वर्णित कॉर्ट प्रतिमान १०० एनजी/एमएल कॉर्ट से नीचे की एक सुसंगत सीरम एकाग्रता पैदा करता है, जो एक तीव्र तनाव द्वारा उत्पादित पांच गुना से अधिक कम है जैसे जबरन तैरना15। इसलिए, क्रोनिक कॉर्ट प्रशासन हाइपरकॉर्टिसोलेमिया का कारण बनने की संभावना नहीं है। जबकि क्रोनिक कॉर्ट केवल पुरुष चूहों20में प्रभावी है, हमने हाल ही में प्रदर्शन किया है कि यह वाई-भूलभुलैया बाधा कार्य21में सरल प्रतिक्रिया में एक मजबूत बदलाव पैदा करता है। हमारे ज्ञान के लिए, यह पुरुष चूहों21में एक प्रयास से संबंधित विकल्प व्यवहार पर पुराने तनाव के प्रभाव की जांच करने के लिए पहले अध्ययनों में से एक था । पिछले एक अध्ययन में सबसे पहले चूहों में प्रयास आधारित निर्णय लेने पर तीव्र संयम तनाव के प्रभाव का प्रदर्शन कियागया 22। प्रयास से संबंधित विकल्प व्यवहार में, एक जानवर या तो एक उच्च मूल्य इनाम के लिए प्रयास लागू करने के लिए या एक कम मूल्य इनाम है कि अधिक स्वतंत्र रूप से उपलब्ध है स्वीकार चुनता है । मनुष्यों में, पुरस्कार कार्य (EEfRT) के लिए प्रयास-व्यय, चूहों23में प्रयास से संबंधित विकल्प कार्यों के अनुरूप विकसित एक कंप्यूटर गेम है। अवसाद के परिणामस्वरूप EEfRT में दुर्अनुकूली प्रतिक्रियाएं होती हैं (उच्च मूल्य वाले पुरस्कारों के लिए कठिन कार्यों को चुनने की संभावना कम हो गई है)। इसलिए, कृंतक में प्रयास से संबंधित विकल्प कार्य उनके अनुवाद प्रासंगिकता के कारण विशेष रूप से दिलचस्प हैं।
क्रोनिक सामाजिक हार तनाव (एसडीएस) पुरुष चूहों में अधिक व्यापक रूप से उपयोग किए जाने वाले प्रीक्लिनिकल तनाव मॉडल में से एक है। यह एक 10 दिन प्रोटोकॉल है जहां बड़े, आक्रामक सेवानिवृत्त ब्रीडर सीडी-1 पुरुषों प्रयोगात्मक चूहों पर हमला, आम तौर पर C57BL/6J, 5 मिनट दैनिक सत्र24में । यह प्रयोगात्मक चूहों के सबसेट में एक मजबूत दुर्अनुकूली व्यवहार फेनोटाइप पैदा करता है। एक सामाजिक संपर्क परीक्षण के लिए लचीला या हार तनाव के लिए अतिसंवेदनशील आबादी में चूहों स्तरीकरण प्रयोग किया जाता है, और कई अध्ययनों SDS की इस अनूठी विशेषता का इस्तेमाल किया है आणविक और तंत्रिका सर्किट तनाव निर्भरता और संवेदनशीलता अंतर्निहित तंत्र की जांच । यहां हम वाई-भूलभुलैया बाधा व्यवहार कार्य के लिए कॉर्ट प्रतिमान और इसके कार्यान्वयन के विवरण का वर्णन करते हैं। हम वाई-भूलभुलैया बाधा कार्य में एसडीएस प्रभावों पर भी चर्चा करते हैं। वाई-भूलभुलैया बाधा कार्य टी-भूलभुलैया बाधा कार्य पर आधारित है, जिसका उपयोग मुख्य रूप से,चूहों में भूलभुलैया8,9,25की दो बाहों में मौजूद उच्च या निम्न पुरस्कारों के लिए प्रयास व्यय करने की प्रेरणा को मापने के लिए किया जाता है।, चूहों प्रशासित कैफीन या डोपामाइन विरोधी चूहों में सहज प्रतिक्रिया का अध्ययन करने के लिए भी यह कार्य लागू किया गयाहै। कृंतक या तो उच्च इनाम मूल्य के लिए भूलभुलैया के एक हाथ में उत्तरोत्तर बढ़ती ऊंचाई की बाधाओं पर चढ़ने से अधिक प्रयास कर सकते हैं, आम तौर पर 4 इनाम छर्रों, या भूलभुलैया के दूसरे हाथ में काफी कम प्रयास व्यय केवल 2 इनाम छर्रों9प्राप्त करने के लिए । 10 दिन के सामाजिक हार प्रतिमान अतिसंवेदनशील चूहों में एक मजबूत दुर्अनुकूल्य फेनोटाइप का उत्पादन करते हैं जो लगभग 30 दिनों तक रहता है, इसलिए हमने इस 30 दिन की समय सीमा24के भीतर सभी प्रयोगों को पूरा करने के लिए वाई-भूलभुलैया बाधा कार्य को अधिक तेजी से प्रशिक्षित करने और जानवरों का परीक्षण करने के लिए संशोधित किया। इसलिए, यहां हम पुराने तनाव से उजागर चूहों में इनाम के लिए प्रयास व्यय करने के लिए प्रेरणा को मापने के लिए संघनित प्रशिक्षण सत्रों और एकल बाधा परीक्षण सत्रों वाले वाई-भूलभुलैया बाधा व्यवहार कार्य प्रोटोकॉल का भी विस्तार करते हैं।
दुर्भाग्य से, दोनों पुरानी कोर्टिकोस्टेरोन और पुरानी सामाजिक हार तनाव पुरुष चूहों में विकसित किए गए थे और मादा चूहों में कम प्रभावी हैं। यह अत्यधिक समस्याग्रस्त है क्योंकि महिलाओं को अवसाद जैसे मनोदशा विकारों का निदान करने के लिए पुरुषों की तुलना में अधिक संभावना होती है1. एसडीएस के चतुर अनुकूलन ने मादा चूहों में उपयोग की अनुमति दी है , लेकिन इसके लिए कठिन सर्जरी या थकाऊ मूत्र संग्रह26,27 कीआवश्यकता होती है । हमने हाल ही में एसडीएस प्रतिमान में एक सरल संशोधन का वर्णन किया है, जिसे क्रोनिक गैर-भेदभावपूर्ण सामाजिक हार तनाव (सीएनएसडीएस) कहा जाता है। सीएनएसडीएस28प्रायोगिक पुरुष और मादा चूहों दोनों के अतिसंवेदनशील और लचीला स्तरीकरण की अनुमति देता है । दोनों महिला और पुरुष अतिसंवेदनशील चूहों CNSDS के संपर्क में ऊंचा प्लस भूलभुलैया और खुले क्षेत्र में केंद्र के खुले हाथों से बचने और प्रदर्शन नवीनता में खाने के लिए विलंबता में वृद्धि हुई-खिला दबा दिया । सीएनएसडीएस एसडीएस में अन्य संशोधनों की तुलना में अधिक कुशल है, क्योंकि दोनों लिंगों को हार सत्रों में जोड़ा जाता है। इसके परिणामस्वरूप प्रोटोकॉल को पूरा करने के लिए आवश्यक समय और प्रयास में एक संबद्ध वृद्धि के बिना प्रयोगात्मक चूहों की उपज में वृद्धि होती है। इसलिए, हम इस पांडुलिपि को हाल ही में विकसित पुराने तनाव प्रतिमान की गहराई से प्रस्तुति के साथ समाप्त करते हैं।
Protocol
Representative Results
Discussion
जबकि पुरानी कॉर्ट प्रतिमान पीने के पानी में एक निरंतर कॉर्ट खुराक प्रदान करता है, अनुभव से चूहों द्वारा खपत की गई मात्रा में कुछ परिवर्तनशीलता हो सकती है। इसके अलावा, खपत केवल कुल पिंजरे के लिए मूल्यां?…
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
लेखक वाई-भूलभुलैया, बाधाओं, और सामाजिक हार पिंजरों के निर्माण के लिए थॉमस ग्रेस का शुक्रिया अदा करना चाहते हैं । लेखक जे ली, करीना स्टेच्यू और प्राची श्रीवास्तव को डेटा संग्रह के साथ सहायता के लिए धन्यवाद देना चाहते हैं । इस काम को एनआईएमएच ग्रांट आर01 MH112861 (बीएएस) द्वारा वित्त पोषित किया गया था।
Materials
| Acrylic Sheet | McMaster Carr | 8560K215 | Clear, 3/16" thick, 24" X 36" |
| Beta-cyclodextrin | Sigma-Aldrich | C4767 | 500 mg |
| C57BL/6J Mice | Jackson Labs | 000664 | Adults age 7-8 weeks |
| Corticosterone | Sigma-Aldrich | C2505 or C27840 | 100 or 500 mg |
| Male CD-1 Mice | Charles River | 022 | "Retired Breeders" |
| PVC Acrylic Sheet | McMaster Carr | 8560K215 | White, 3/16" thick, 48" X 48" |
| Solidstate Ultrasonic Cleaner | Fisher Scientific | FS-28 | Must reach 40 kHz |
| Steel Wire Cloth | McMaster Carr | 9219T143 | 1 ft X 2 ft |
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