Knochenmarktransplantationsplattform zur Untersuchung der Rolle dendritischer Zellen bei Graft-versus-Host-Krankheit

Allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (BMT) ist eine wirksame Therapie zur Behandlung hämatologischer Malignome^1,2 durch den Transplantat-versus-Leukämie-Effekt (GVL)³. Spenderlymphozyten führen jedoch immer unerwünschte immunologische Angriffe auf Empfängergewebe ein, ein Prozess, der als Transplantat-versus-Host-Krankheit (GVHD)⁴bezeichnet wird.

Murine Modelle von GVHD sind ein wirksames Werkzeug, um die Biologie der GVHD und die GVL-Antwort⁵zu studieren. Mäuse sind ein kostengünstiges Forschungstiermodell. Sie sind klein und effizient mit Molekülen und Biologika in frühen Phasen der Entwicklung⁶dosiert. Mäuse sind ideale Forschungstiere für genetische Manipulationsstudien, weil sie genetisch gut definiert sind, was ideal für die Untersuchung biologischer Pfade und Mechanismen ist⁶. Mehrere Maus-Haupt-Histokompatibilitätskomplex (MHC) MHC-unübereinstimmende Modelle von GVHD haben sich gut etabliert, wie C57BL/6 (H2^b) zu BALB/c (H2^d) und FVB (H2^q)’C57BL/6 (H2^b)^5,7. Dies sind besonders wertvolle Modelle, um die Rolle einzelner Zelltypen, Gene und Faktoren zu bestimmen, die GVHD beeinflussen. Die Transplantation von C57/BL/6 (H2^b) Elternspendern an Empfänger mit Mutationen in MHC I (B6.C-H2^bm1) und/oder MHC II (B6.C-H2b^m12) ergab, dass eine Diskrepanz sowohl in der MHC-Klasse I als auch in der Klasse II eine wichtige Voraussetzung für die Entwicklung von akutem GVHD ist. Dies deutet darauf hin, dass sowohl CD4⁺ als auch CD8⁺ T-Zellen für die Krankheitsentwicklung^7,8benötigt werden. GVHD ist auch an einer entzündlichen Kaskade beteiligt, die als “pro-inflammatorischezytokine Sturm”⁹bekannt ist. Die häufigste Konditionierungsmethode in murinen Modellen ist die Ganzkörperbestrahlung (TBI) durch Röntgen oder ¹³⁷Cs. Dies führt zur Knochenmarkablation des Empfängers, wodurch eine Spenderstammzelltransplantation ermöglicht und eine Abstoßung des Transplantats verhindert wird. Dies geschieht durch die Begrenzung der Proliferation von Empfänger-T-Zellen als Reaktion auf Spenderzellen. Darüber hinaus spielen genetische Disparitäten eine wichtige Rolle bei der Krankheitsinduktion, die auch von geringfügigen MHC-Mismatch¹⁰abhängt. Daher variiert die myeloablative Bestrahlungsdosis in verschiedenen Mausstämmen (z. B. BALB/c-C57BL/6).

Die Aktivierung von Spender-T-Zellen durch Wirtsantigen-präsentierende Zellen (APCs) ist für die GVHD-Entwicklung unerlässlich. Unter den APCs sind dendritische Zellen (DCs) die stärksten. Sie sind vererbbar in der Lage, GVHD aufgrund ihrer überlegenen Antigenaufnahme, expression ierung von T-Zell-Kostimulierenden Molekülen und der Produktion von pro-inflammatorischen Zytokinen, die T-Zellen zu pathogenen Teilmengen polarisieren, zu induzieren. Empfänger-DCs sind entscheidend für die Erleichterung der T-Zell-Grundierung und GVHD-Induktion nach der Transplantation^11,12. Dementsprechend sind DCs zu interessanten Zielen bei der Behandlung von GVHD¹²geworden.

TBI ist erforderlich, um die Spenderzelltransplantation zu verbessern. Durch den TBI-Effekt werden Empfänger-DCs aktiviert und überleben nach der Transplantation^{kurzzeitig 12}. Trotz erheblicher Fortschritte bei der Verwendung von Biolumineszenz oder Fluoreszenz ist die Etablierung eines effektiven Modells zur Untersuchung der Rolle von Empfänger-DCs bei der GVHD nach wie vor eine Herausforderung.

Da Spender-T-Zellen die treibende Kraft für GVL-Aktivität sind, Behandlungsstrategien mit immunsuppressiven Medikamenten wie Steroiden zur Unterdrückung der T-Zell-Alloreaktivität verursachen oft Tumorrückfall oder Infektion¹³. Daher kann die Ausrichtung auf Empfänger-DCs einen alternativen Ansatz zur Behandlung von GVHD bieten, während der GVL-Effekt erhalten und Infektionen vermieden werden.

Kurz gesagt, die aktuelle Studie bietet eine Plattform, um zu verstehen, wie verschiedene Arten der Signalisierung in Empfänger-DCs die GVHD-Entwicklung und den GVL-Effekt nach BMT regulieren.