Il processo di trasferimento dei protoni nelle porficene ospita potenziali applicazioni nello sviluppo di interruttori molecolari, transistor e dispositivi di archiviazione delle informazioni^1,2. In particolare, la tautomerizzazione delle porficene attraverso il processo di trasferimento di doppi protoni ha attirato ampio interesse nei campi della spettroscopia e della fotofisica². Gli atomi interni di idrogeno di porphycene possono migrare da un isomero trans all’altro isomer trans equivalente attraverso il processo di trasferimento di doppio protoni, come mostrato nella Figura 1. Sono stati proposti due meccanismi per il processo di trasferimento dei doppi protoni: il meccanismo concertato e graduale^3,4. Nel processo concertato di trasferimento di due protoni, entrambi gli atomi di protoni si spostano allo stato di transizione in modo sincrono in modo simmetrico, mentre un protone completa il trasferimento prima dell’altro protone in un processo stepwise. Due atomi di idrogeno possono essere trasferiti simultaneamente o passo a seconda della forza di correlazione tra due atomi di idrogeno⁵.

La sostituzione isotopica è stata utilizzata per rilevare le proprietà strutturali delle molecole e le costanti di frequenza della cinetica di reazione⁶. La sostituzione di un singolo deuterio nell’idrogeno interno della porficena porta ad una forma asimmetrica della molecola. Il legame di idrogeno può espandersi o contrarsi a causa della differenza di massa tra gli atomi di idrogeno e deuterio. La sostituzione isotopica introduce una perturbazione nell’impalcatura della porfisia. Si pone la questione se la struttura asimmetrica influirebbe sul processo di trasferimento dei protoni. Limbach e colleghi hanno riferito che la sostituzione dell’idrogeno con il deuterio comprimerà entrambi i legami di idrogeno, e l’accoppiamento cooperativo di due legami di idrogeno in porficene può favorire il meccanismo concertato⁷, mentre Yoshikawa ha dichiarato che la deuterazione renderebbe il meccanismo graduale contribuire più del meccanismo concertato⁸. Sono state sviluppate tecniche sperimentali, come la spettroscopia a forza, percatturare i dettagli della tautomerizzazione in un’unica porficene 9. Tuttavia, è ancora difficile determinare sperimentalmente i dettagli atomici del trasferimento di protoni a causa della sua natura transitoria.

I calcoli teorici e le simulazioni possono fungere da strumenti complementari per chiarire i meccanismi di reazione del trasferimento dei protoni. Tra i diversi metodi teorici, le simulazioni di dinamiche molecolari (MD) possono monitorare i movimenti dinamici di ogni atomo ed è stato ampiamente utilizzato per rivelare meccanismi complessi nelle reazioni chimiche ed enzimatiche. Tuttavia, le regolari simulazioni di MD tendono a soffrire di problemi di campionamento insufficienti, soprattutto quando nel processo di interesse esiste una barriera ad alta energia. Sono stati pertanto sviluppati metodi di campionamento avanzati, che includono il campionamento del percorso di transizione^10,11, il campionamento degli ombrelli (US)^12,13e il campionamento di temperatura integrato (ITS)^{14, 15}. La combinazione di diversi metodi di campionamento avanzato può aumentare ulteriormente l’efficienza di campionamento^16,17,18. Per sfruttare gli algoritmi di campionamento avanzato nella simulazione delle reazioni chimiche, abbiamo implementato il metodo di campionamento di temprazione selettiva integrata (SITS) con potenziali meccanici e molecolari quantistici (QM/MM) recentemente¹⁹. Il metodo SITS-QM/MM proposto combina i vantaggi di entrambi i metodi: il metodo SITS accelera il campionamento e può esplorare tutti i possibili canali di reazione senza una conoscenza preliminare del meccanismo di reazione, e QM/MM fornisce una descrizione più accurata di il processo di formazione del legame e rottura del legame, che non può essere simulato solo con i metodi MM. L’approccio SITS-QM/MM implementato ha scoperto con successo un trasferimento di doppio protone concertato, non correlato e correlato meccanismo di trasferimento di due protoni stepwise in diversi sistemi, senza predefinire le coordinate di reazione¹⁹. Per la porfissia, il carattere di trasferimento di protoni graduale ma correlato è stato riportato¹⁹. Il metodo ibrido SITS-QM/MM è stato utilizzato per studiare l’effetto isotopico in porficene nel nostro studio, e di seguito sono riportate le descrizioni dettagliate dell’algoritmo e del protocollo del nostro metodo.

Abbiamo implementato il metodo SITS con potenziali ibridi QM/MM. Il potenziale effettivo di SITS è stato definito per includere l’energia potenziale a temperature diverse con i fattori di ponderazione n_k per coprire intervalli di temperatura più ampi,

dove, N è il numero di termini canonici, _k è la temperatura inversa, e n_k è il fattore di ponderazione corrispondente per ogni componente canonico. U_E (R) e U_N(R) rappresentano i termini avanzati e non migliorati in SITS e sono definiti come,

U _s, U_se e e sono l’energia potenziale del sottosistema, l’interazione tra il sottosistema e l’ambiente e l’energia potenziale dell’ambiente. Il potenziale QM/MM è espresso come una somma ibrida di tre componenti,

dove U_qm, U_qm/mme U_mm sono rispettivamente il termine energetico interno del sottosistema QM, l’energia di interazione tra le regioni QM e MM e l’energia di interazione all’interno del sottosistema MM. Il termine U_qm/mm può essere ulteriormente suddiviso in tre componenti, tra cui i termini di energia elettrostatici, van der Waals e di interazione covalente tra gli atomi QM e MM,

Assegniamo , e in un termine U_s in SITS,

Il pieno potenziale del sistema è stato poi scomposto nell’energia del sottosistema U s, l’energia di interazione tra il sottosistema e l’ambiente U_se, e l’energia dell’ambiente U_e. Ad esempio, nel sistema del lavoro attuale, il sottosistema è la porfita e l’ambiente l’acqua.

Il profilo PMF lungo una variabile collettiva (R) è derivato come,

Le coordinate di reazione generalmente utilizzate perogni trasferimento di idrogeno di N1 N2 sono q₁ (r₁) / 2 e q₂ , r₁ , dove sono₁ è la distanza di N1-H1 e r₂ è la distanza di H1-N2.

Il metodo è stato implementato nel pacchetto di simulazione QM/MM MD QM⁴D²⁰. Il codice sorgente completo e la documentazione sono disponibili qui: http://www.qm4d.info/.

In generale, le simulazioni SITS-QM/MM MD prevedono quattro fasi: pre-equilibrio (pre-sidice); ottimizzazione n_k (opt-siits); simulazione di produzione e analisi dei dati.