Realización de Xenoinjertos musculares esqueléticos humanos en ratones inmunodeficientes

Se ha informado que sólo 13.8% de todos los programas de desarrollo de fármacos sometidos a ensayos clínicos son exitosos y conducen a terapias aprobadas¹. Si bien esta tasa de éxito es superior al 10,4% reportado anteriormente², todavía hay un margen significativo de mejora. Un enfoque para aumentar la tasa de éxito de los ensayos clínicos es mejorar los modelos de laboratorio utilizados en la investigación preclínica. La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) requiere estudios en animales para mostrar la eficacia del tratamiento y evaluar la toxicidad antes de los ensayos clínicos de fase 1. Sin embargo, a menudo hay una concordancia limitada en los resultados del tratamiento entre los estudios en animales y los ensayos clínicos³. Además, la necesidad de estudios preclínicos en animales puede ser una barrera insuperable para el desarrollo terapéutico en enfermedades que carecen de un modelo animal aceptado, que a menudo es el caso de enfermedades raras o esporádicas.

Una forma de modelar enfermedades humanas es trasplantando tejido humano en ratones inmunodeficientes para generar xenoinjertos. Hay tres ventajas clave para los modelos de xenoinjerto: en primer lugar, pueden recapitular las complejas anomalías genéticas y epigenéticas que existen en la enfermedad humana que pueden nunca ser reproducibles en otros modelos animales. En segundo lugar, los xenoinjertos se pueden utilizar para modelar enfermedades raras o esporádicas si hay muestras de pacientes disponibles. En tercer lugar, los xenoinjertos modelan la enfermedad dentro de un sistema in vivo completo. Por estas razones, hipotetizar que los resultados de eficacia del tratamiento en modelos de xenoinjerto son más propensos a traducirse en ensayos en pacientes. Los xenoinjertos tumorales humanos ya se han utilizado con éxito para desarrollar tratamientos para cánceres comunes, incluyendo mieloma múltiple, así como terapias personalizadas para pacientes individuales^{4,5,6, 7}.

Recientemente, xenoinjertos se han utilizado para desarrollar un modelo de enfermedad muscular humana⁸. En este modelo, las muestras de biopsia muscular humana se trasplantan en las extremidades posteriores de ratones NRG inmunodeficientes para formar xenoinjertos. Las miofibers humanas trasplantadas mueren, pero las células madre musculares humanas presentes en el xenoinjerto posteriormente se expanden y diferencian en nuevas miofibers humanas que repoblan la lámina basal humana injertada. Por lo tanto, las miofibers regeneradas en estos xenoinjertos son completamente humanas y son espontáneamente revascularizadas e inervadas por el huésped del ratón. Es importante destacar que el tejido muscular del paciente trasplantado en ratones recapitula las características clave de la enfermedad humana, a saber, la expresión del factor de transcripción DUX4 ^8. La FSHD es causada por la sobreexpresión de DUX4, que se silencia epigenéticamente en el tejido muscular normal^9,10. En el modelo de xenoinjerto FSHD, se ha demostrado que el tratamiento con un mortorfino específico de DUX4 reprime con éxito la expresión y la función de DUX4, y puede ser una opción terapéutica potencial para los pacientes con FSHD¹¹. Estos resultados demuestran que los xenoinjertos musculares humanos son un nuevo enfoque para modelar la enfermedad muscular humana y probar posibles terapias en ratones. Aquí, describimos en detalle el método quirúrgico para crear xenoinjertos musculares esqueléticos humanos en ratones inmunodeficientes.