在免疫缺陷小鼠中表演人类骨骼肌异种移植物

据报道，所有进行临床试验的药物开发项目中，只有13.8%是成功的，并导致了1^{批准的疗法。}虽然这个成功率高于^先前报道的10.4%，但仍有重大改进的余地。提高临床试验成功率的一个方法是改进临床前研究中使用的实验室模型。美国食品和药物管理局（FDA）要求动物研究在第一阶段临床试验之前显示治疗效果和评估毒性。然而，动物^{研究和临床试验3}之间的治疗结果往往有限。此外，临床前动物研究的需要可能是缺乏公认动物模型的疾病的治疗发展的不可逾越的障碍，而罕见或零星疾病往往就是这种情况。

模拟人类疾病的一种方法是将人体组织移植到免疫缺陷小鼠体内，以产生异种移植物。异种移植模型有三个关键优点：首先，它们可以概括人类疾病中存在的复杂遗传和表观遗传异常，这些异常可能永远无法在其他动物模型中重现。其次，如果患者样本可用，异种移植可用于模拟罕见或零星疾病。第三，异种移植物在一个完整的体内系统中对疾病进行建模。由于这些原因，我们假设治疗效果导致异种移植模型更有可能转化为在患者的试验。人类肿瘤异种移植已经成功地用于开发常见癌症的治疗方法，包括多发性骨髓瘤，以及针对个别患者的个性化治疗^{4、5、6、 7}.

最近，异种移植物已经被用来开发人类肌肉疾病^{的模型8。}在这个模型中，人类肌肉活检标本被移植到免疫缺陷NRG小鼠的后肢，形成异种移植物。移植的人类肌纤维死亡，但异种移植物中的人类肌肉干细胞随后膨胀并分化成新的人类肌纤维，重新填充移植的人类基础层。因此，这些异种移植物中再生的肌纤维完全是人，由小鼠宿主自发地重新血管化并内化。重要的是，移植到小鼠体内的肌肉萎缩症（FSHD）患者肌肉组织重述了人类疾病的主要特征，即DUX4转录^因子8的表达。FSHD是由DUX4的过度表达引起的，在正常的肌肉组织中，DUX4在表观遗传上是沉默^的9，10。在FSHD异种移植模型中，使用DUX4特异性形态诺治疗已被证明能够成功地抑制DUX4的表达和功能，并且可能是FSHD^患者11的潜在治疗选择。这些结果表明，人类肌肉异种移植是模拟人类肌肉疾病和测试小鼠潜在疗法的新方法。在这里，我们详细介绍了在免疫缺陷小鼠中创建人类骨骼肌异种移植物的手术方法。