Técnicas de construcción de andamios Bispirocyclic de droga-, como a través de la actividad del Organocatalytic de γ-lactonas α-Imino y Alkylidene pirazolonas
Summary
Esqueletos bispiro enantioméricamente enriquecido [γ-butirolactona-pyrrolidin-4, 4′-pirazolona] asimétrico se sintetizan a través de una reacción de cicloadición 1, 3-dipolar del organocatalytic simple.
Abstract
Bispirocyclic andamios son una de las subunidades estructurales importantes en muchos productos naturales que presentan actividades biológicas diversas y atractivas. Recientemente, hemos desarrollado una estrategia organocatalítica eficiente, que ofrece acceso fácil a una variedad de esqueletos bispiro enantioméricamente enriquecido [γ-butirolactona-pyrrolidin-4, 4′-pirazolona]. En este trabajo, demostramos un protocolo detallado para la síntesis asimétrica de compuestos de la droga-como bispirocyclic con dos espirocícliclos centros de carbono mediante una reacción de cicloadición 1, 3-dipolar de organocatyltic. Spirocyclization sintones imino α γ-lactonas y alkylidene pirazolonas están preparados en primer lugar, que luego se someten a una reacción de cicloadición en presencia de un organocatalyst squaramide bifuncional para pagar el bispirocycles deseado en altos rendimientos y excelente stereoselectivities. Quiral cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) se lleva a cabo para determinar la pureza enantiomérica de los productos, y el valor de d.r. es examinado por resonancia de magnética nuclear de protón (1H RMN). La configuración absoluta del producto se asigna según un análisis cristalográfico de rayos x. Esta estrategia sintética permite a los científicos preparar una diversidad de andamios bispirocyclic en altos rendimientos y excelente diastereoisómeros y enantioselectivities.
Introduction
Compuestos de espirocícliclos quirales encontraron en productos naturales, ligandos quirales y complejos organometálicos han surgido como objetivos sintéticos atractivos debido a su complejidad estructural y actividad biológica1,2, 3. En concreto, andamios bispirocyclic, ofrecidos por tres anillos con dos spirocenters rígidos, son subunidades estructurales en muchos productos naturales con actividades biológicas importantes4,5. Por lo tanto, la construcción de compuestos con estereocontrolada, bispirocyclic ópticamente puros esqueletos ha atraído gran atención en las últimas décadas. Un gran número de compuestos de espirocícliclos y sus derivados han sido sintetizados con éxito a través de enfoques organometálicos y organocatalíticas enfoques, por ejemplo, actividad asimétrica como actividad 1, 3-dipolar y Diels-Alder las reacciones6,7,8. Sin embargo, estas moléculas son sobre todo las estructuras de monospirocyclic, mientras que bispirocyclic estructuras son menos reportado y se limita a la construcción de bispirocycles base de indol.
Para obtener más compuestos estructuralmente diversos bispirocyclic, la versatilidad de cicloadición sintones para la construcción asimétrica de centros de espirocícliclos ha sido explorado9,10,11. Especialmente con organocatalizadores bifuncionales squaramide, azometina ylide12,13,14, tales como α-imino γ-lactonas y dipolarophiles, como alkylidene pirazolonas15,16 ,17, son capaces de someterse a una cicloadición 1, 3-dipolar simple para construir esqueletos de bispirocyclic con múltiples estereocentros, haciéndolos los sintones spirocyclization perfecta (figura 1). Después de la optimización de la estructura de organocatalyst y disolvente de la reacción, este proceso de cicloadición brinda eficientemente el producto deseado con altos rendimientos y excelente enantio y diastereoselectividad. Por otra parte, esta reacción presenta una tolerancia relativamente alta estructural en una amplia gama de sintones cicloadición con diversos grupos funcionales18. Este nuevo método ofrece un acceso eficiente a una variedad de altamente funcionalizados droga-como compuestos con dos spirocenters cuaternarios a través de un simple organocatalytic cycloaddition, brillantes luces sobre su aplicación en la estructural orientada a la diversidad síntesis de esta interesante clase de compuestos.
Protocol
Representative Results
Discussion
La exitosa preparación de esqueletos bispiro [γ-butirolactona-pyrrolidin-4, 4′-pirazolona] depende de varios factores.
El paso clave de este proceso de cicloadición asimétrico de un solo paso es la activación synergistical de la α-arylidiene pyrazolinone 1a y cíclicos imino éster 2a por el catalizador bifuncional squaramide. Se logra por la formación de múltiples enlaces de hidrógeno intermoleculares entre dos sustratos de la reacción y catalizador…
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Los autores agradeceria mucho el apoyo financiero de la Fundación Nacional de Ciencias naturales de China (no. 21708051 a XC).
Materials
| Acetonitrile, anhydrous, 99.9% | Innochem (China) | A0080 | |
| α-amino-γ-butyrolactone hydrobromide, 98% | Alfa Aesar | B23148 | |
| 3,5-bis(trifluoromethyl)aniline, 98+% | Adamas | 48611B | |
| Dichloromethane, 99.5% | Greagent | G81014H | |
| 3,4-dimethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione, 98+% | Leyan (China) | 1062550 | |
| Ethanol, 99.5% | Greagent | G73537B | |
| Ethyl acetate, 99.5% | Greagent | G23272L | |
| Ethyl ether,anhydrous,99.5% | Greagent | G69159B | |
| Ethyl 3-oxobutanoate, 98% | TCI | A0649 | |
| 4-fluorobenzaldehyde, 98% | Innochem (China) | A24295 | |
| Glacial acetic acid, 99.5% | Greagent | G73562B | |
| Magnesium oxide, 99+% | Alfa Aesar | 44733 | |
| Magnesium sulfate, 98% | Greagent | G80872C | |
| Methanol, 99.5% | Greagent | G75851A | |
| Petroleum ether | Greagent | G84208D | |
| Phenylhydrazine, 98% | Innochem (China) | A57671 | |
| (S)-(6-methoxyquinolin-4-yl)((1S,2R,4S,5R)-5-vinylquinuclidin-2-yl)methanamine | DAICEL Group | 111240 | |
| Sodium sulfate,anhydrous,99% | Greagent | G82667A | |
| Thiophene-2-carbaldehyde, 98% | J & K scientific (China) | 124605 | |
| Triethylamine, 99% | J & k scientific (China) | 432915 |
Referências
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