Efficace Construction d’échafaudages Drug-like Bispirocyclic Via Cycloadditions rapide de α-Imino γ-Lactones et alkylidène Hydantoïdes
Summary
Bispiro énantiomériquement enrichi [γ-butyrolactone-pyrrolidine-4, 4′-pyrazolone] squelettes sont asymétriquement synthétisés par une réaction de cycloaddition 1, 3-dipolaire simple rapide.
Abstract
Échafaudages Bispirocyclic sont une des sous-unités structurales importantes dans de nombreux produits naturels qui présentent des activités biologiques diverses et attrayantes. Récemment, nous avons mis au point une stratégie efficace rapide, qui offre un accès facile à une variété de squelettes bispiro énantiomériquement enrichi [γ-butyrolactone-pyrrolidine-4, 4′-pyrazolone]. Dans cet article, nous démontrons un protocole détaillé pour la synthèse asymétrique de composés bispirocyclic comme drogue avec deux centres de carbone spirocyclique via une réaction de cycloaddition 1, 3-dipolaire d’organocatyltic. Spirocyclization synthons imino α γ-lactones et alkylidène hydantoïdes sont préparés tout d’abord, qui sont ensuite soumis à une réaction de cycloaddition en présence d’un organocatalyst squaramide bifonctionnels de payer le bispirocycles désiré avec des rendements élevés et stéréosélectivités excellentes. Chirale chromatographie liquide à haute performance (HPLC) est effectuée pour déterminer la pureté énantiomérique des produits, et la valeur de d.r. est examinée par la résonance magnétique nucléaire du proton (1H RMN). La configuration absolue du produit est attribuée selon une analyse par cristallographie aux rayons x. Cette stratégie de synthèse permet aux scientifiques de préparer une diversité des échafaudages de bispirocyclic avec des rendements élevés et excellent diastéréo – et énantiosélectivités.
Introduction
Les composés chiraux spirocyclique trouvent répandus dans les produits naturels, les ligands chiraux et complexes organométalliques sont apparus comme des cibles synthétiques en raison de leur complexité structurale et activité biologique1,2, 3. Plus précisément, bispirocyclic échafaudages, présentés par trois anneaux avec deux spirocenters rigides, sont des sous-unités structurales dans de nombreux produits naturels avec des activités biologiques importantes4,5. Par conséquent, la construction de composés avec stereocontrolled, bispirocyclic optiquement purs squelettes a attiré l’attention grande pendant les dernières décennies. Un grand nombre de composés spirocycliques et leurs dérivés ont été synthétisés avec succès au moyen d’approches organométalliques et rapide rapproche, par exemple, des réactions de cycloadditions asymétriques comme les réactions de cycloaddition 1, 3-dipolaire et Diels-Alder les réactions6,7,8. Toutefois, ces molécules sont pour la plupart des structures monospirocyclic, tandis que les structures bispirocyclic sont moins signalés sur et limitée à la construction de base indole bispirocycles.
Afin d’obtenir des composés de structures diverses bispirocyclic plus, la polyvalence de synthons cycloaddition pour la construction asymétrique de spirocyclique centres a été exploré9,10,11. Surtout avec organocatalysts squaramide bifonctionnels, azométhine ylure12,13,14, tels que α-imino γ-lactones et dipolarophiles, comme par exemple alkylidène hydantoïdes15,16 ,17, êtes-vous capable de subir une cycloaddition 1, 3-dipolaire simple pour construire des squelettes de bispirocyclic avec des stéréocentres multiples, ce qui les rend les synthons spirocyclization parfait (Figure 1). Après que l’optimisation de la structure de l’organocatalyst et le solvant de réaction, ce processus de cycloaddition offre efficacement le produit désiré avec des rendements élevés et excellent énantio – et diastéréosélectivité. En outre, cette réaction montre une tolérance structurelle relativement élevée sur un large éventail de synthons cycloaddition avec divers groupes fonctionnels18. Cette nouvelle méthode offre un accès efficace à une variété de composés hautement fonctionnalisés drogue avec deux spirocenters quaternaire par une cycloaddition rapide simple, qui brille de feux sur son application dans la structure axée sur la diversité synthèse de cette intrigante classe de composés.
Protocol
Representative Results
Discussion
Le succès de la préparation des squelettes bispiro [γ-butyrolactone-pyrrolidine-4, 4′-pyrazolone] dépend de plusieurs facteurs.
L’étape clé de ce processus de cycloaddition asymétrique en une seule étape est l’activation de synergistical de le α-arylidiene pyrazolinone 1 a et ester cyclique d’imino 2 a par le catalyseur bifonctionnel squaramide. Il est obtenu par la formation de multiples liaisons hydrogène intermoléculaires entre catalyseur c…
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Les auteurs apprécient grandement le soutien financier de la Fondation nationale des sciences naturelles de Chine (n ° 21708051 à X.C.).
Materials
| Acetonitrile, anhydrous, 99.9% | Innochem (China) | A0080 | |
| α-amino-γ-butyrolactone hydrobromide, 98% | Alfa Aesar | B23148 | |
| 3,5-bis(trifluoromethyl)aniline, 98+% | Adamas | 48611B | |
| Dichloromethane, 99.5% | Greagent | G81014H | |
| 3,4-dimethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione, 98+% | Leyan (China) | 1062550 | |
| Ethanol, 99.5% | Greagent | G73537B | |
| Ethyl acetate, 99.5% | Greagent | G23272L | |
| Ethyl ether,anhydrous,99.5% | Greagent | G69159B | |
| Ethyl 3-oxobutanoate, 98% | TCI | A0649 | |
| 4-fluorobenzaldehyde, 98% | Innochem (China) | A24295 | |
| Glacial acetic acid, 99.5% | Greagent | G73562B | |
| Magnesium oxide, 99+% | Alfa Aesar | 44733 | |
| Magnesium sulfate, 98% | Greagent | G80872C | |
| Methanol, 99.5% | Greagent | G75851A | |
| Petroleum ether | Greagent | G84208D | |
| Phenylhydrazine, 98% | Innochem (China) | A57671 | |
| (S)-(6-methoxyquinolin-4-yl)((1S,2R,4S,5R)-5-vinylquinuclidin-2-yl)methanamine | DAICEL Group | 111240 | |
| Sodium sulfate,anhydrous,99% | Greagent | G82667A | |
| Thiophene-2-carbaldehyde, 98% | J & K scientific (China) | 124605 | |
| Triethylamine, 99% | J & k scientific (China) | 432915 |
Referências
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