Egentlig depression (MDD) är ett handikappande tillstånd, som har angivits som 11^{: e} orsaken till globala bördan från sjukdom¹, med en livstidsprevalens för 11 – 16%^2,3. MDD har förknippats med allvarliga funktionsnedsättningar på patienternas sociala och yrkesmässiga funktion, minskad livskvalitet, många psykiska och fysiska sjukdomar och ökad risk för dödlighet^{4,5,6 , 7}. det finns flera effektiva läkemedelsbehandlingar och psykologiska interventioner för MDD; dock mer än en tredjedel av patienterna inte uppnå remission med befintliga terapeutiska alternativ^8,9,10,11. Därför bättre kartläggning av patofysiologin av MDD och utveckling av nya läkemedel är fortfarande av största vikt. För att hantera dessa uppgifter som vetenskapligt validerade djurmodeller behöver utnyttjas.

Oförutsägbara kronisk mild stress (UCMS) är en känd gnagare paradigm som används för att framkalla depressiva – och ångest-liknande beteenden^12,13,14,15. Huvudsyftet med UCMS är att generera beteendemässiga underskott (såsom likgiltighet och beteendemässig förtvivlan^12,15) på möss och råttor, och främja filmvisningar för potentiella terapeutiska farmakologiska medel. Förfarandet först introducerades av Katz¹⁶ och därefter utvecklats av Willner^17,18, vilket ger stora beteendemässiga och neurobiologiska resultaten reminiscing depressiva symtomatologi¹². Det var ursprungligen har utformats för råttor och senare hyste till möss^13,19. I förfarandet för utsätts unga djur kroniskt för olika oförutsägbara milda stressfaktorer. Därefter administreras farmakologiska medel. Beteendemässiga och biologiska index erhålls när behandlingen upphör. En av de mer framträdande tester som utförts efter UCMS är sackaros preferens test (SPT). SPT är baserad på gnagare inneboende preferens för sötad lösning snarare än vatten och är allmänt erkänd som en viktig translationell modell för bedömning av likgiltighet^{12,18,20, 21} (som är en kärna urtecknet i människors depression^22,23).

När du anger det fjärde decenniet sedan introduktionen, tillämpats UCMS på möss och råttor i otaliga studier. Flesta av dessa studier anställd UCMS som en metod för att framkalla depressiva-liknande beteenden^12,13,21,24. Studier har också anställd modellen att generera anxiogenic effekter^{25,26,27,28,29}. Sackaros och sackarin preferenser är de viktigaste tester används för att bedöma likgiltighet efter UCMS^{12,18,30,31,32,33}. Andra anmärkningsvärda resultatåtgärder som mycket införlivas i UCMS litteratur är: svans suspensionen testa (TST)^28,34,35, påtvingad simma testa (FST)^{28,34 , 36 , 37} (både mäta stress coping/beteendevetenskaplig förtvivlan), öppna fältet testet (OFT, mäta undersökande beteende, ångest-liknande beteende och rörelseaktivitet)^25,28,38, högstämt Plus labyrint (EPM; mäta ångest-liknande beteende)^25,39,40 och ytterligare tester mäter depressiva-liknande beteenden, ångest-liknande beteenden, kognitiv funktion och socialt beteende¹² . Kronisk administrering av tricykliska antidepressiva (TCA, imipramin^35,41,42,43, desipramin^18,44,45 ), tetracykliska antidepressiva (TeCAs, maprotilin^46,47, mianserin⁴⁸), selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI, fluoxetin^46,47,49 , escitalopram^30,50, paroxetin^51,52), melatonin^43,49, agomelatin⁵³, fettsyra Amid hydrolas (Karin)-hämmare URB597⁵⁴ och flera naturliga föreningar^{30,37,50,55,56,57,58} har varit visat för att vända de UCMS-inducerad depressiva – och ångest-liknande symtom. Sammantaget har dessa terapeutiska effekter inte erhållits via akuta behandlingar¹² (t.ex., paroxetin^51,52, imipramin^{53,54,59 ,60}, fluoxetin⁵³, agomelatin⁵³, URB597⁵⁴, brofaromine⁶⁰).

Exponering för stress under barndomen och tonåren är en stor riskfaktor för främre bildandet av MDD (bland flera andra psykiska störningar) i vuxen ålder^61,62,63. Hypotalamus-hypofys-binjure (HPA)-axeln är ett större neuroendokrina system som reglerar den bio-beteendemässiga Svaren stress⁶⁴. Långvarig stress under de känsliga neurodevelopmental perioderna av uppväxten försämrar equilibriumen av HPA-axeln. Det kan framkalla ett tillstånd av ökad sympatisk aktivering, obalanserad reaktivitet och hypercortisolemia varar genom vilotillstånd; Således, rendering individer utsatta till depression eller ångest-relaterade psychopathologies^65,66,67,68. UCMS tillräckligt översätter detta patogenes: betona ansökan under möss ‘ tonåren inducerar en långsiktig depressiva-liknande känslighet. Dessutom är de beteendemässiga underskotten som induceras av UCMS, varunder av betydande förändringar i HPA-axeln fungerande (t.ex., genom att orsaka en minskning i hippocampus hjärnan som härrör neurotrofa faktor [BDNF; ett protein som är mycket inblandade i equilibriumen av HPA-axeln^69,70]³⁰, eller genom att försämra regleringen av kortikosteron utsöndring till den blod^71,72), i likhet med patofysiologin i människor^{12, 50,73}.

UCMS har flera mediafärdigheter funktioner som modell för depression: e.g. (i) elicitering av likgiltighet (som betraktas en Endofenotyp av MDD^23,74); (ii) UCMS gör det möjligt för att bedöma mängd depressiva-liknande beteenden såsom beteendemässig förtvivlan, nedsatt socialt beteende, försämring av päls och mer³⁴; och (iii) kronisk (2-4 veckor), men inte akut, administrering av antidepressiva efter stress exponering kunde producera en utdragen terapeutisk effekt parallellt med den effekt som erhålls hos patienter av samma ombud^{30,75 ,76,77}.

Dessa funktioner stärka giltigheten av UCMS jämfört med andra djurmodeller av depression. FST⁷⁸ och den TST⁷⁹ finns två modeller som används för att framkalla eller att bedöma depression-liknande beteende. Som modeller för att inducera depressiva-liknande beteenden har de tydliga brister jämfört med UCMS; de inte prompt långsiktiga beteendeförändringar och kanske bara återspeglar en justering av akut stress snarare än ger en slitstark depressiva-liknande manifestation⁷⁶.

En alternativ djurmodell av depression är den sociala nederlag-modellen. Till skillnad från FST och av TST som denna modell (som UCMS) kräver kronisk stress (id est [dvs.], återkommande underkastelse av djuret till aversiva sociala möten med dominerande motsvarigheter)^{76,77 , 80 , 81 , 82}. den största fördelen med den sociala nederlag-modellen är att den sysselsätter sociala stimuli som stressorer, vilket återspeglar rollen av psykosocial stress i patogenesen av mänskliga depression. Liknar UCMS, sociala nederlag modellen väcker långsiktiga depressiva-liknande beteenden och neuroendokrina förändringar. Ännu en gång parallellt UCMS, sociala nederlag-inducerad underskotten kan återföras via kronisk, men inte akut, administration av antidepressiva läkemedel. Sammantaget finns det stora stöd för utnyttjande av både UCMS och sociala nederlag som prekliniska apparaturar för utredning av patofysiologin bakom depression^76,77,81,82 . Ett större underskott på sociala nederlag modellen är dock att det endast kan tillämpas på manliga gnagare, som kvinnor inte uppvisar tillräcklig aggressivt beteende mot varandra⁸³. Contrastingly, UCMS har visats ge flera depressiva-liknande effekter på både manliga och kvinnliga möss³⁴.

Förutsägbar kronisk mild stress (PCMS) är en annan gnagare modell som framtvingar en regim av dagliga återkommande exponering för återhållsamhet stress^{28,84,85,86,87}. Flera studier har visat att PCMS ökade ångest-liknande beteenden^28,87. även om det finns motstridiga rapporter vis-à-vis PCMS förmåga att inducera långsiktiga depressiva-liknande beteenden. Till skillnad från UCMS gett PCMS mindre tillfredsställande resultat med hänvisning till dess förmåga att framkalla en anhedonic-liknande tillstånd^28,84,86. Detta är förenligt med de mänskliga fenomenologi, där oförutsägbara stressfaktorer är mer skadligt än förutsägbar kära⁸⁸.