Depresjon (MDD) er en ødeleggende tilstand, som er angitt som 11^th årsaken til globale byrden fra sykdom¹, med en livstidsprevalens 11-16%^2,3. MDD har vært forbundet med alvorlige lettere pasienter sosiale og yrkesmessige fungerer, redusert livskvalitet, mange mentale og fysiske lidelser og økt risiko for dødelighet^{4,5,6 , 7}. det er flere effektiv farmakoterapi og psykologiske tiltak for MDD; imidlertid mer enn tredje av pasientene ikke oppnå syndsforlatelse med den eksisterende behandlingsalternativer^8,9,10,11. Derfor bedre kartlegging av i Patofysiologien ved MDD og utviklingen av romanen narkotika er fortsatt er av største betydning. For å løse oppgavene vitenskapelig validert dyremodeller må benyttes.

Uforutsigbare kronisk mild stress (UCMS) er en kjent gnager paradigme brukt for å indusere depressive – og angst-lignende atferd^12,13,14,15. Hovedformålet med UCMS er å generere atferdsmessige underskudd (som anhedonia og atferdsmessige fortvilelse^12,15) i mus og rotter, og fremme visninger for potensielle terapeutiske farmakologiske agenter. Prosedyren ble først introdusert av Katz¹⁶ og senere utviklet av Willner^17,18, gir enorme atferdsdata og nevrobiologiske resultater reminiscing depressive symptomer¹². Det var opprinnelig laget for rotter og senere innkvartert på mus^13,19. I prosedyren er ungdom dyrene kronisk utsatt for ulike uforutsigbare mild stressfaktorer. Deretter administreres farmakologiske midler. Atferdsmessige og biologiske indekser hentes opphører behandling. En av de mer fremtredende testene utført etter UCMS er sukrose preferanse testen (SPT). SPT er basert på Red medfødt preferanse for søtet løsning i stedet for vann og er allment anerkjent som en viktig translasjonsforskning modell for å vurdere anhedonia^{12,18,20, 21} (som er en kjerne symptom i menneskelig depresjon^22,23).

Å skrive inn det fjerde tiåret siden introduksjonen, er UCMS brukt på mus og rotter i utallige studier. Fleste av disse studiene ansatt UCMS som en metode for å indusere depressive-lignende atferd^12,13,21,24. Studier har også ansatt modellen til å generere anxiogenic effekter^{25,26,27,28,29}. Sukrose og sakkarin er de viktigste testene brukes til å vurdere anhedonia etter UCMS^{12,18,30,31,32,33}. Andre kjente utfallsmål som svært innlemmet i UCMS litteratur er: hale suspensjon test (TST)^28,34,35, tvunget svømme test (FST)^{28,34 , 36 , 37} (begge måler stress coping/atferdsmessige fortvilelse), åpne feltet testen (ofte, måle utforskende atferd, angst-lignende oppførsel og locomotor aktivitet)^25,28,38, forhøyet pluss labyrinten (EPM, måle angst-lignende oppførsel)^25,39,40 og ytterligere tester måle depressive-lignende atferd, angst-lignende atferd, kognitiv funksjon og sosiale atferd¹² . Kronisk administrasjon av Trisykliske antidepressiva (TCA, imipramin^35,41,42,43, desipramine^18,44,45 ), tetracyclic antidepressiva (TeCAs, maprotiline^46,47, mianserin⁴⁸), selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI, fluoxetine^46,47,49 , escitalopram^30,50, paroxetine^51,52), melatonin^43,49, agomelatine⁵³, fettsyrer amid hydrolase (FAAH) hemmer URB597⁵⁴ og flere naturlige forbindelser^{30,37,50,55,56,57,58} har vært vist for å reversere de UCMS-indusert depressive – og angst-lignende symptomene. Samlet er disse terapeutiske effekter ikke anskaffet via akutt behandlinger¹² (f.eks, paroxetine^51,52, imipramin^{53,54,59 ,60}, fluoxetine⁵³, agomelatine⁵³, URB597⁵⁴, brofaromine⁶⁰).

Stress eksponering i barndom og oppvekst er en stor risikofaktor for fremre dannelsen av MDD (blant flere andre psykiske lidelser) i voksen alder^61,62,63. Hypothalamus-hypofyse-adrenalin (HPA) aksen er et større neuroendocrine system regulere de bio-atferdsmessige respons stress⁶⁴. Langvarig stress i følsom neurodevelopmental perioder av barndom og oppvekst svekker likevekt av HPA aksen. Det kan provosere en tilstand av forbedret sympatisk aktivering, ubalansert reaktivitet og hypercortisolemia varer gjennom hvile tilstand; dermed gjengi personer utsatt for depresjon eller angst-relaterte psychopathologies^65,66,67,68. UCMS tilstrekkelig oversetter dette patogenesen: stress program under mus ‘ ungdomsårene induserer en langsiktig depressive-lignende mottakelighet. Videre er atferdsmessige underskuddene indusert av UCMS, underlain av betydelige endringer i HPA axis fungerende (f.eksav forårsaker en reduksjon i hippocampus hjerne-avledet nevrotropisk faktor [BDNF; protein er sterkt involvert i likevekt den HPA axis^69,70]³⁰, eller svekke regulering av corticosterone sekresjon for blod^71,72), i likhet i patofysiologien mennesker^{12, 50,73}.

UCMS har flere løft funksjoner som modell for depresjon: f.eks (i) elicitation av anhedonia (som regnes en endophenotype av MDD^23,74); (ii) UCMS kan vurdere rekke depressive-lignende atferd som atferdsdata fortvilelse, redusert sosial atferd, forverring i pels tilstand og mer³⁴; og (iii) kronisk (2-4 uker), men ikke akutt, administrasjon av antidepressiva følgende stress eksponering kunne produsere en langvarig terapeutiske effekten parallelt effekten oppnås i menneskelige pasienter ved den samme agenter^{30,75 ,76,77}.

Disse funksjonene styrke gyldigheten av UCMS sammenlignet med andre dyr modeller av depresjon. De FST⁷⁸ og TST⁷⁹ er to modeller som brukes å indusere eller vurdere depressive-lignende oppførsel. Som modeller for inducing depressive-lignende atferd har de klare mangler sammenlignet med UCMS; de ikke be langsiktige atferdsendringer og kan bare reflekterer en justering akutt stress i stedet gi varig depressive-lignende manifestasjon⁷⁶.

En alternativ dyr modell av depresjon er den sosiale nederlag modellen. I motsetning til FST og TST denne modellen (som UCMS) kreve bruk av kronisk stress (id est [dvs.] tilbakevendende annet av dyret aversive sosiale møter med dominerende kolleger)^{76,77 , 80 , 81 , 82}. Hovedfordelen av sosiale nederlag modellen er at den benytter sosial stimuli som stressorer, dermed reflekterer rollen psykososiale stress i patogenesen av menneskelig depresjon. Lik UCMS, sosiale nederlag modellen utløser langsiktige depressive-lignende atferd og neuroendocrine endringer. Igjen parallelt med UCMS, sosiale nederlag-indusert underskuddene kan reverseres via kronisk, men ikke akutt, administrasjon av antidepressiva. Total, det er stor støtte for utnyttelse av både UCMS og sosiale nederlag som pre-klinisk apparatene for å undersøke i Patofysiologien ved depresjon^76,77,81,82 . Men er en stor mangel av sosiale nederlag modellen at den kan bare brukes på mannlige gnagere, som kvinner ikke vise tilstrekkelig aggressiv atferd mot hverandre⁸³. Contrastingly, UCMS har vist å produsere flere depressive effekter på både mannlige og kvinnelige mus³⁴.

Forutsigbar kronisk mild stress (PCMS) er en annen gnager modell som gjennomfører en diett av daglig regelmessige eksponering for tilbakeholdenhet stress^{28,84,85,86,87}. Flere studier har vist at PCMS økt angst-lignende atferd^28,87; Men, det er motstridende rapporter vis-à-vis PCMS evnen til å indusere langsiktige depressive-lignende atferd. I motsetning til UCMS, har PCMS produsert mindre tilfredsstillende resultater refererer til evnen til å indusere en anhedonic-lignende tilstand^28,84,86. Dette stemmer overens med den menneskelige fenomenologi, som uforutsigbare stressfaktorer er mer skadelig enn forutsigbar de⁸⁸.