Depression (MDD) er en invaliderende tilstand, der er blevet angivet som 11^th årsag til globale byrde fra sygdom¹, med en levetid forekomsten af 11 – 16%^2,3. MDD har været forbundet med svær funktionsnedsættelse på patienternes sociale og erhvervsmæssige funktion, nedsat livskvalitet, mange psykiske og fysiske lidelser og øget risiko for dødelighed^{4,5,6 , 7}. der er flere virkningsfuldt pharmacotherapies og psykologiske interventioner for MDD; men mere end en tredjedel af patienterne ikke opnå fritagelse med de eksisterende terapeutiske muligheder^8,9,10,11. Bedre kortlægning af Patofysiologi af MDD og udvikling af nye lægemidler er derfor stadig af afgørende betydning. For at løse disse opgaver videnskabeligt validerede dyremodeller skal udnyttes.

Uforudsigelige kronisk mild stress (UCMS) er en berømt gnaver paradigmet anvendes til at fremkalde depressive – og angst-lignende adfærd^12,13,14,15. Hovedformålet med UCMS er at generere adfærdsmæssige underskud (f.eks. anhedonia og adfærdsmæssige fortvivlelse^12,15) hos mus og rotter, og fremme screeninger for potentielle terapeutiske farmakologiske midler. Proceduren blev først indført af Katz¹⁶ og efterfølgende udviklet af ˜American^17,18, giver store adfærdsmæssige og neurobiologiske resultater reminiscing depressive symptomatologi¹². Det var oprindeligt designet til rotter og senere indkvarteret til mus^13,19. I proceduren, er unge dyr kronisk udsat for forskellige uforudsigelige mild stressfaktorer. Efterfølgende forvaltes farmakologiske midler. Adfærdsmæssige og biologiske indeks er opnået ved behandling ophør. En af de mere fremtrædende forsøg efter UCMS er saccharose præference test (SPT). Den sømløse rør er baseret på gnavere medfødt præference for sødet løsning i stedet for vand og er bredt anerkendt som en afgørende translationel model til vurdering af anhedonia^{12,18,20, 21} (som er en core symptom i menneskelige depression^22,23).

Mens du indtaster den fjerde årti siden dens indførelse, er UCMS blevet anvendt på mus og rotter i utallige undersøgelser. Fleste af disse undersøgelser ansat UCMS som en metode til at fremkalde depressive-lignende adfærd^12,13,21,24. Undersøgelser har også ansat model til at skabe anxiogenic effekter^{25,26,27,28,29}. Saccharose og saccharin præferencer er de vigtigste test, der anvendes til at vurdere anhedonia efter UCMS^{12,18,30,31,32,33}. Andre bemærkelsesværdige resultat foranstaltninger, der er stærkt indarbejdet i UCMS litteratur er: hale suspension test (TST)^28,34,35, den tvungne svømme test (FST)^{28,34 , 36 , 37} (begge måle stress håndtering/adfærdsmæssige fortvivlelse), open field test (OFT, måling af sonderende adfærd, angst-lignende adfærd og bevægeapparatet aktivitet)^25,28,38, forhøjet Plus labyrint (EPM; måling angst-lignende opførsel)^25,39,40 og yderligere tests måler depressive-lignende adfærd, angst-lignende adfærd, kognitiv funktion og social adfærd¹² . Kronisk indgift af tricykliske antidepressiva (TCA, imipramin^35,41,42,43, desipramin^18,44,45 ), tetracykliske antidepressiva (TeCAs; maprotiline^46,47, mianserin⁴⁸), selektive serotonin reuptake hæmmere (SSRI-præparater, fluoxetin^46,47,49 , escitalopram^30,50, paroxetin^51,52), melatonin^43,49, agomelatin⁵³, fedtsyre akrylamid hydrolase (Lars) hæmmer URB597⁵⁴ og flere naturlige forbindelser^{30,37,50,55,56,57,58} har været demonstrerede for at vende UCMS-induceret depressive – og angst-lignende symptomer. Alt i alt har disse terapeutiske virkninger ikke opnået via akutte behandlinger¹² (fx, paroxetin^51,52, imipramin^{53,54,59 ,60}, fluoxetin⁵³, agomelatin⁵³, URB597⁵⁴, brofaromine⁶⁰).

Stress eksponering i barndommen og ungdomsårene er en stor risikofaktor for forreste dannelsen af MDD (blandt flere andre psykiatriske lidelser) i voksenalderen^61,62,,⁶³. Hypothalamus-hypofyse-binyrer (HPA) aksen er et større neuroendokrine regulering af bio-adfærdsmæssige reaktion for at understrege⁶⁴. Langvarig stress perioder følsomme udviklingsforstyrrelser i barndommen og ungdomsårene forringer ligevægt af HPA-aksen. Det kan fremkalde en tilstand af øget sympatisk aktivering, ubalanceret reaktivitet og hypercortisolemia varig gennem den hvilende tilstand; således rendering enkeltpersoner sårbare over for depression eller angst-relaterede psychopathologies^65,66,67,68. UCMS tilstrækkeligt oversætter denne patogenese: understrege anvendelse under mus ‘ ungdomsårene inducerer en langsigtet depressive-lignende modtagelighed. Desuden er de adfærdsmæssige underskud induceret af UCMS, underlain af væsentlige ændringer i HPA akse funktion (f.eks.ved at forårsage en reduktion i hippocampus hjerne-afledte neurotrope faktor [BDNF; et protein, der er stærkt involveret i ligevægten af HPA-aksen^69,70]³⁰, eller ved at ændre forordning af corticosterone sekretion til blod^71,72), i lighed med Patofysiologi i mennesker^{12, 50,73}.

UCMS har flere bolstering funktioner som en model for depression: fx (i) udvikling af irritabilitet (hvilket er betragtet en endophenotype af MDD^23,74); (ii) UCMS gør det muligt for at vurdere bred vifte af depressive-lignende opførsel som adfærdsmæssige fortvivlelse, nedsat social adfærd, forringelse af pels stat og flere³⁴; og (iii) kronisk (2-4 uger), men ikke akut, administration af antidepressiva efter stress eksponering kunne producere en langvarig terapeutisk effekt parallel til effekten opnås i menneskelige patienter ved de samme agenter^{30,75 ,76,77}.

Disse funktioner styrke gyldigheden af UCMS i forhold til andre dyremodeller for depression. FST⁷⁸ og TST⁷⁹ er to modeller, der bruges til at fremkalde eller til at vurdere depressive-lignende adfærd. Som modeller for inducerende depressive-lignende adfærd har de klare mangler i forhold til UCMS; de gør ikke lynhurtig langsigtede adfærdsændringer og måske kun afspejler en justering af akut stress stedet give et holdbart depressive-lignende manifestation⁷⁶.

En alternativ dyremodel af depression er den sociale nederlag model. I modsætning til FST og TST denne model (ligesom UCMS) kræver anvendelse af kronisk stress (id est [dvs.], den tilbagevendende omfattelse af dyret afskrækningsmiddel sociale møder med dominerende modstykker)^{76,77 , 80 , 81 , 82}. den største fordel ved sociale nederlag model er at den beskæftiger sociale stimuli som stressfaktorer, hvilket afspejler rollen som psykosocial stress i patogenesen af menneskelige depression. Svarende til UCMS, den sociale nederlag model fremkalder langsigtede depressive-lignende adfærd og neuroendokrine ændringer. Endnu en gang parallelt med UCMS, de sociale nederlag-induceret underskud kunne vendes via kronisk, men ikke akut, administration af antidepressiva. Generelt er der stor støtte til udnyttelse af både UCMS og sociale nederlag som prækliniske apparater for at undersøge Patofysiologi af depression^76,77,81,82 . Imidlertid er en stor mangel på sociale nederlag model, at det kun kunne anvendes på mandlige gnavere, som kvinder ikke udviser tilstrækkelig aggressiv adfærd mod hinanden⁸³. Contrastingly, UCMS har vist sig at producere flere depressive-lignende effekter på både mandlige og kvindelige mus³⁴.

Forudsigelige kronisk mild stress (PCMS) er en anden gnaver model, der gennemtvinger et regime af dagligt tilbagevendende eksponering for tilbageholdenhed stress^{28,84,85,86,87}. Flere undersøgelser har vist, at PCMS øget angst-lignende adfærd^28,87; omend der er modstridende rapporter vis-à-vis PCMS evne til at fremkalde langsigtede depressive-lignende adfærd. I modsætning til UCMS, har PCMS produceret mindre tilfredsstillende resultater henvisning til dets evne til at fremkalde en anhedonic-lignende tilstand^28,84,86. Dette er i overensstemmelse med den menneskelige fænomenologi, hvor uforudsigelig stressfaktorer er mere skadelige end forudsigelig dem⁸⁸.