Summary

Uyuşturucu arayan farelerde şartına yer tercih paradigması kullanarak iade

Published: June 07, 2018
doi:

Summary

Bu iletişim kuralı şartına yer tercih (CPP) nüks bir model olarak açıklar. Bu yordam nüks ölçümü çevre ipuçları uyuşturucu ilişkili etkisi özlem olarak göz önünde bulundurarak laboratuvar hayvanlarda izin verir ve çekimser bağımlıları nüks Şu anda uyuşturucu bağımlılığı tedavi programları odak noktasıdır.

Abstract

Mevcut Protokolü şartına yer tercih (CPP) nüks içinde uyuşturucu bağımlılığı bir model olarak açıklar. Bu modelde, hayvanlar ilk şartına yer tercih bir uyuşturucu eşleştirilmiş bölme olarak elde etmek için eğitilmiştir ve sonrası Klima test sonra kurulan tercih söndürmek için birkaç seans gerçekleştirirler. CPP uyuşturucu çevre ile ilgili ipuçlarını şartına tatmin edici etkileri değerlendirilmesi izin verir. Sonra extinguished CPP sağlam bir astar doz ilaç sigara ekip yönetimi tarafından ve stresli uyarıcılara maruz iade. Her iki yöntem burada açıklanmaktadır. Hayvan davranış yanıt reinitiates zaman şartına ödül iade yer almış kabul edilir.

Non-invaziv, ucuz ve basit iyi geçerlilik ölçütleri ile bu iletişim kuralı başlıca avantajları şunlardır. Ayrıca, stres veya nüks ilaç davranışları arayan modüle diyet gibi farklı çevresel manipülasyonlar çalışma sağlar. Hayvanların operant yanıt dahil gibi bir sınırlama motivasyon ve ilacın birincil güçlendirici etkileri keşfetmek için araştırmacı hedefliyor verirseniz, o kendi kendine yönetim yordamları ile tamamlanmaktadır ise.

Introduction

Klimalı yer tercih (CPP) paradigma çeşitli uyaranlara1,2tarafından indüklenen şartına ödül değerlendirme basit bir yol sunar ve genel olarak bağımlılık uyuşturucu3 şartına tatmin edici etkilerini incelemek için kullanılan . Bu Pavlovian Klima, bağımlılık davranışı4korumak için uyuşturucu ilişkili çevresel ipuçları motivasyon değerini değerlendirmek dayanır. Bu modelde, ikincil appetitive özellikleri (şartına tatmin edici etkileri) çevre ipuçları elde bir birincil reinforcer3ile eşleştirildiğinde. Örneğin, başlangıçta tarafsız bir yer (örneğin bir kompartımanda CPP kafes rengini) bir ilaç kötüye belirli etkileri ile bazı sırasında eşleştirilmiş iken başka bir bölme bir araç enjeksiyon ile ilişkili oturumları5, Klima. Eğer hayvan daha fazla zaman daha önce uyuşturucu ile ilişkili yerde Klima, takip, CPP3geliştirmiştir varsayılır. Hayvan birincil reinforcer olan uyuşturucuya bağlı çevre ipuçları için pozitif bir değer verdiğinde tercih kurulması sağlanır. Sonuç olarak, hayvan davranış ilaç arama yanıt-e doğru yanıt bu bağlamsal ipuçları6olarak gerçekleştirir. CPP modeli gösterilen belirli bir koşulu (sosyal yenilgiden daha önce acıÖrneğin,) hayvanlarda daha hassas ve duyarlı olan doz ilaç, subthreshold doz ödüllendirici özelliklerinin değerlendirilmesi izin verir. naif hayvanlar7etkili değil.

CPP modeli da yok olma/iade mevcut Protokolü amacı olan nüks3, çalışmaya bir hayvan modeli olarak değerlendirmek için kullanılmıştır. Üç farklı aşama vardır: satın alma, yok olma ve iade (Şekil 1). CPP iade modelde, hayvanlar, öncelikle bir uyuşturucu eşleştirilmiş bölme için CPP edinmeniz ve sonra birkaç nesli oturumları gerçekleştirin. Hayvan yaklaşım olmuştur şartına bir ödüllendirici uyarana davranış onun yanıt azaltır an (Örneğin, uyuşturucu) kaldırılmış olarak tükenme tanımlamak8. Böylece yavaş yavaş zayıflatılmış9edinsel tercihtir tükenme oturumları sırasında hayvanlar yokluğunda bölmeleri uyuşturucunun keşfedin. Extinction (uyuşturucu eşleştirilmiş kompartımanda harcanan süre progresif azalma) sırasında hayvan sergileyen davranış değişikliği nedeniyle önceki öğrenilen Yanıt ile rekabet yeni öğrenme süreçleri olabilir düşünmeye önemli bir konu olduğunu, veya konu3iç motivasyon durumuyla bir düşüş nedeniyle. Son olarak, bağlam ya da ilaç ipuçları aracılığıyla yer tercih ta modelimiz iade1olur.

İlişkili uyuşturucu bir astar enjeksiyon yönetme bağlamsal ipuçlarını yaklaşım ta kabul tercih getirebileceği. Uyuşturucu astar iade özlem indüklenen ve hayvanlar için ödül ile ilgili çevresel ipuçları aramaya motive uyuşturucu zevkli etkileri kalıcı bellek nedeniyle oluşur.

Yordamı (cerrahi gerektiren kendi kendine Yönetim aksine,) non-invaziv CPP iade modeli bazı avantajları nelerdir, ucuz ve basit. Buna ek olarak, bu model iyi ölçüt geçerliliği, iyi insanlar10,11relapse, re-uyuşturucu12,13 maruz gibi neden bir çekim gücü ile iade inducing, ne olacağı taklit vardır veya 14stres.

Extinction-iade model intravenöz kendi kendine idare gibi diğer teknikleri vardır. Burada, hayvan hayvan, compulsivity ve motivasyon14,15,16operant yanıt değerlendirilmesi izni uyuşturucu yapabilirsiniz bir kolu tuşuna basın. CPP büyük avantajı üzerinde kendi kendine yönetim yordamları CPP iade yaklaşımının yeniden ortaya çıkma oluşan uyuşturucu ile eşleştirilmiş bağlam uyaranlar teşvik motivasyonel değerini reaktivasyonu yansıtmak için kabul edilir olduğunu davranış bağlam17. Ayrıca, stres gibi uyuşturucu olmayan uyarıcılara da iade18,19tetikleyebilir. Örneğin, bir ayak şok veya kısıtlama stres sonra20bir kendi kendine Yönetim çalışma iade sıçanlarda eroin alımının üzerinde hiçbir etkisi nitelendirdi. Yazarlar bu gerilim farklı bir bağlamda kendi kendine Yönetim odası dışında test edildi çünkü başarısız oldu tartışıldı. Buna ek olarak, iade CPP modeli kullanırken vardı aynı stresler kullandıktan sonra bir açık yeniden kurulması morfin kaynaklı CPP ve CPP ve farklı zamanlarda farklı bir bağlamda uygulanır (0 ve 15 dakika sonra stres maruz kalma)18 .

Çeşitli çalışmalar literatürde farklı yollarını uyuşturucu ve stres kaynaklı iade göstermiştir. Bir yandan, iade uyuşturucu kaynaklı sıçanlar ve fareler morfin5,21,22,23, kokain24,25, amfetamin26kullanarak rapor edildi, 27, etanol28,29ve 3,4-Methylenedioxymethamphetamine (MDMA)30. Öte yandan, strese maruz kalma ilaç kötüye açığına belirleyici bir faktör olabilir. Stres uyuşturucu7,31,32 tatmin edici etkilerini artırmak için bilinmektedir ve iyi kurulmuş33,34nüks onların rolüdür. Örneğin, bir conspecific sosyal etkileşimleri yenilgi morfin ve kokain CPP18,19edilmekteyse. Buna ek olarak, sosyal yenilgi tekrarlanan maruz hayvanlar subthreshold dozda kokain ödüllendirici şartına etkileri daha savunmasız ve tercih çok düşük dozda kokain7ile yeniden.

Uygulama CPP iade modelinin hayvanlarda relapse için güvenlik açığı değerlendirmek için yararlı ve hassas bir şekilde ve insan relapse, gibi tehdit ana Tetikleyiciler farklı ince çevre manipülasyonlar değerlendirilmesi izin verir uyuşturucu veya stres indüklenen geri alalım.

Protocol

Ulusal, bölgesel ve yerel yasa ve yönetmeliklere, tarih için kullanılan hayvanların korunması yönergesi 2010/63/AB sayılı Avrupa Parlamentosu ve Konsey, 22 Eylül 2010 uygun olan tüm yordamları fareler ve bakımı ile ilgili uyulması Bilimsel amaçlı. Hayvan kullanımı ve bakımı Komitesi Valencia Üniversitesi mevcut protokolü onayladı. 1. malzeme ve klimalı yer tercihi için Kurulum: Fareler 1-2 dk her test önce 3 gün idare. Kuyruk temelini kavramış. Vücut m…

Representative Results

İlk olarak, astar ve stres indüklenen iade temsilcisi sonuçlarını yetişkin OF1 erkek fare kullanarak Şekil 7 ‘ de gösterilen. Şekil 7a-b saatini temsil eden veri ön içinde uyuşturucu eşleştirilmiş compartment(s) geçirdi ve Post-C testi tekrarlanan ölçüler ANOVA ile konular içinde değişken yaşam (Pre-C ve Post-C karşılaştırma) …

Discussion

Uyuşturucu bağımlılığı araştırma kilit noktası özlem azaltmak ve sonuç olarak, relapse için güvenlik açığı azaltmak tedaviler gelişmedir. CPP paradigma iade modeli sayesinde bir önceliktir gelecekteki araştırma nüks modüle farklı yordam ve çevresel faktörlerin etkisini incelemek mümkündür. CPP paradigma için çevresel faktörler son derece hassas bir test olarak dikkate alınacak bazı önemli noktalar vardır.

Değişiklikler ve sorun giderme: ?…

Declarações

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Generalitat Valenciana, PROMETEOII / 2014/063; Sağlık Bakanlığı, sosyal hizmetler ve eşitlik. Uyuşturucu, uyuşturucu bağımlılığı, 2014I007 araştırma projeleri Ulusal Plan için hükümet temsilcisi; Ekonomi Bakanlığı ve rekabet (MINECO), Sağlık Enstitüsü Carlos III, ağ bağımlılık bozuklukları (RTA) RD12 / 0028/0005 ve RD16 / 0017/0007 ve Avrupa Birliği, FEDER fonlar “una manera de hacer Europa” ve PSI2014-51847-R.

Materials

MONPRE 2Z software CIBERTEC S.A., Spain N/A
Identical Plexiglas boxes with two equal sized compartments separated by a grey central area. CIBERTEC S.A., Spain N/A The compartments have different colored walls (black vs white) and distinct floor textures (fine grid in the black compartment and wide grid in the white one). All boxes are equipped with four infrared light beams in each compartment of the box and six in the central area which allow the recording of the position of the animal and its crossings from one compartment to the other.
Cocaine hydrochloride Laboratorios Alcaliber S.A., Madrid, Spain N/A
Animals: mice of the OF1 outbred strain Charles River, Barcelona Spain N/A Male mice who arrive to the laboratory on PND 42 and on PND 60 perform the CPP test. These animals are specially indicated for social defeat and aggression models.
Standard Diet- Teklad Global Diet 2014 Supplied by Harlan Laboratories Models, S. L. (Barcelona, Spain) 13 kcal % fat, 67 kcal % carbohydrates and 20% kcal protein; 2.9 kcal/g
High fat diet TD.06415 45 kcal % fat, 36 kcal % carbohydrates and 19% kcal protein; 4.6 kcal/g

Referências

  1. Bardo, M., Bevins, R. Conditioned place preference: what does it add to our preclinical understanding of drug reward?. Psychopharmacology. 153, 31 (2000).
  2. Tzschentke, T. M. Review on CPP: Measuring reward with the conditioned place preference (CPP) paradigm: update of the last decade. Addiction biology. 12 (3-4), 227-462 (2007).
  3. Aguilar, M. A., Rodríguez-Arias, M., Miñarro, J. Neurobiological mechanisms of the reinstatement of drug-conditioned place preference. Brain research reviews. 59 (2), 253-277 (2009).
  4. García-Pardo, M. P., Roger-Sánchez, C., De la Rubia Ortí, J. E., Aguilar, M. A. Animal models of drug addiction. Adicciones. 12, 823 (2017).
  5. Manzanedo, C., Aguilar, M. A., Rodrı́guez-Arias, M., Miñarro, J. Effects of dopamine antagonists with different receptor blockade profiles on morphine-induced place preference in male mice. Behavioural brain research. 121 (1), 189-197 (2001).
  6. Robbins, T. W. The acquisition of responding with conditioned reinforcement: effects of pipradrol, methylphenidate, d-amphetamine, and nomifensine. Psychopharmacology. 58 (1), 79-87 (1978).
  7. Montagud-Romero, S., Nuñez, C., Blanco-Gandia, M. C., Martínez-Laorden, E., Aguilar, M. A., Navarro-Zaragoza, J., et al. Repeated social defeat and the rewarding effects of cocaine in adult and adolescent mice: dopamine transcription factors, proBDNF signaling pathways, and the TrkB receptor in the mesolimbic system. Psychopharmacology. , (2017).
  8. Pavlov, I. P. . Conditioned Reflexes. , (1927).
  9. Yahyavi-Firouz-Abadi, N., See, R. E. Anti-relapse medications: preclinical models for drug addiction treatment. Pharmacology & therapeutics. 124 (2), 235-247 (2009).
  10. Epstein, D. H., Preston, K. L., Stewart, J., Shaham, Y. Toward a model of drug relapse: an assessment of the validity of the reinstatement procedure. Psychopharmacology. 189 (1), 1-16 (2006).
  11. Geyer, M. A., Markou, A., Bloom, F. E., Kupfer, D. J. Animal models of psychiatric disorders. Psychopharmacology: the Fourth Generation of Progress. , 787-798 (1995).
  12. De Wit, H. Priming effects with drugs and other reinforcers. Experimental and Clinical Psychopharmacology. 4 (1), 5 (1996).
  13. Wang, B., Luo, F., Zhang, W. T., Han, J. S. Stress or drug priming induces reinstatement of extinguished conditioned place preference. Neuroreport. 11 (12), 2781-2784 (2000).
  14. Shalev, U., Erb, S., Shaham, Y. Role of CRF and other neuropeptides in stress-induced reinstatement of drug seeking. Brain research. 1314, 15-28 (2010).
  15. Bossert, J. M., Marchant, N. J., Calu, D. J., Shaham, Y. The reinstatement model of drug relapse: recent neurobiological findings, emerging research topics, and translational research. Psychopharmacology. 229 (3), 453 (2013).
  16. Weiss, F. Neurobiology of craving, conditioned reward and relapse. Current opinion in pharmacology. 5 (1), 9-19 (2005).
  17. Mueller, D., Stewart, J. Cocaine-induced conditioned place preference: reinstatement by priming injections of cocaine after extinction. Behavioural brain research. 115 (1), 39-47 (2000).
  18. Ribeiro Do Couto, B., Aguilar, M. A., Manzanedo, C., Rodriguez-Arias, M., Armario, A., Miñarro, J. Social stress is as effective as physical stress in reinstating morphine-induced place preference in mice. Psychopharmacology. 185 (4), 459-470 (2006).
  19. Titomanlio, F., Manzanedo, C., Rodríguez-Arias, M., Mattioli, L., Perfumi, M., Miñarro, J., Aguilar, M. A. Rhodiola rosea impairs acquisition and expression of conditioned place preference induced by cocaine. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine. , (2013).
  20. Shalev, U., Highfield, D., Yap, J., Shaham, Y. Stress and relapse to drug seeking in rats: studies on the generality of the effect. Psychopharmacology. 150 (3), 337-346 (2000).
  21. Lu, L., Ceng, X., Huang, M. Corticotropin-releasing factor receptor type 1 mediates stress-induced relapse to opiate dependence in rats. Neuroreport. 11 (11), 2373-2378 (2000).
  22. Ribeiro Do Couto, B., Aguilar, M. A., Manzanedo, C., Rodriguez-Arias, M., Miñarro, J. Reinstatement of morphine-induced conditioned place preference in mice by priming injections. Neural Plast. 10, 279-290 (2003).
  23. Do Couto, B. R., Aguilar, M. A., Rodriguez-Arias, M., Miñarro, J. Long-lasting rewarding effects of morphine induced by drug primings. Brain research. 1050 (1), 53-63 (2005).
  24. Maldonado, C., Rodriguez-Arias, M., Castillo, A., Aguilar, M. A., Miñarro, J. Gamma-hydroxybutyric acid affects the acquisition and reinstatement of cocaine-induced conditioned place preference in mice. Behav. Pharmacol. 17, 119-131 (2006).
  25. Maldonado, C., Rodriguez-Arias, M., Castillo, A., Aguilar, M. A., Miñarro, J. Effect of memantine and CNQX in the acquisition, expression and reinstatement of cocaine-induced conditioned place preference. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 31, 932-939 (2007).
  26. Cruz, F. C., Marin, M. T., Planeta, C. S. The reinstatement of amphetamine-induced place preference is long-lasting and related to decreased expression of AMPA receptors in the nucleus accumbens. Neurociência. 151, 313-319 (2008).
  27. Li, S. M., Ren, Y. H., Zheng, J. W. Effect of 7-nitroindazole on drug-priming reinstatement of D-methamphetamine-induced conditioned place preference. Eur. J. Pharmacol. 443, 205-206 (2002).
  28. Font, L., Miquel, M., Aragon, C. M. Involvement of brain catalase activity in the acquisition of ethanol-induced conditioned place preference. Physiol. Behav. 93, 733-741 (2008).
  29. Roger-Sánchez, C., Aguilar, M. A., Rodríguez-Arias, M., Aragon, C. M., Miñarro, J. Age-and sex-related differences in the acquisition and reinstatement of ethanol CPP in mice. Neurotoxicology and teratology. 34 (1), 108-115 (2012).
  30. Daza-Losada, M., Do Couto, B. R., Manzanedo, C., Aguilar, M. A., Rodríguez-Arias, M., Miñarro, J. Rewarding effects and reinstatement of MDMA-induced CPP in adolescent mice. Neuropsychopharmacology. 32 (8), 1750-1759 (2007).
  31. Will, M. J., Watkins, L. R., Maier, S. F. Uncontrollable stress potentiates morphine’s rewarding properties. Pharmacol. Biochem. Behav. 60, 655-664 (1998).
  32. Der-Avakian, A., Will, M. J., Bland, S. T., Deak, T., Nguyen, D. T., Schmid, M. J., Spencer, R. L., Watkins, L. R., Maier, S. F. Surgical and pharmacological suppression of glucocorticoids prevents the enhancement of morphine conditioned place preference by uncontrollable stress in rats. Psychopharmacology. 179, 409-417 (2005).
  33. Sinha, R. How does stress increase risk of drug abuse and relapse?. Psychopharmacology. 158, 343-359 (2001).
  34. Lu, L., Shepard, J. D., Hall, F. S., Shaham, Y. Effect of environmental stressors on opiate and psychostimulant reinforcement, reinstatement and discrimination in rats: a review. Neurosci. Biobehav. Rev. 27, 457-491 (2003).
  35. Vidal-Infer, A., Arenas, M. C., Daza-Losada, M., Aguilar, M. A., Miñarro, J., Rodríguez-Arias, M. High novelty-seeking predicts greater sensitivity to the conditioned rewarding effects of cocaine. Pharmacol Biochem Behav. 102, 124-132 (2012).
  36. Reguilón, M. D., Montagud-Romero, S., Ferrer-Perez, C., Roger-Sánchez, C., Aguilar, M. A., Miñarro, J., Rodríguez-Arias, M. Dopamine D2 receptors mediate the increase in reinstatement of the conditioned rewarding effects of cocaine induced by acute social defeat. European Journal of Pharmacology. 799, 48-57 (2017).
  37. Ribeiro Do Couto, B., Aguilar, M. A., Lluch, J., Rodríguez-Arias, M., Miñarro, J. Social experiences affect reinstatement of cocaine-induced place preference in mice. Psychopharmacology. 207 (3), 485-498 (2009).
  38. Blanco-Gandía, M. C., Aracil-Fernández, A., Montagud-Romero, S., Aguilar, M. A., Manzanares, J., Miñarro, J., Rodríguez-Arias, M. Changes in gene expression and sensitivity of cocaine reward produced by a continuous fat diet. Psychopharmacology. 234 (15), 2337-2352 (2017).
  39. Tzschentke, T. M. Measuring reward with the conditioned place preference paradigm: a comprehensive review of drug effects, recent progress and new issues. Progress in neurobiology. 56 (6), 613-672 (1998).
  40. Blanco-Gandía, M. C., Ledesma, J. C., Aracil-Fernández, A., Navarrete, F., Montagud-Romero, S., Aguilar, M. A., Manzanares, J., Miñarro, J., Rodríguez-Arias, M. The rewarding effects of ethanol are modulated by binge eating of a high-fat diet during adolescence. Neuropharmacology. 121, 219-230 (2017).
  41. Itzhak, Y., Martin, J. L. Cocaine-induced conditioned place preference in mice: induction, extinction and reinstatement by related psychostimulants. Neuropsychopharmacology. 26 (1), 130-134 (2002).
  42. Kreibich, A. S., Blendy, J. A. cAMP response element-binding protein is required for stress but not cocaine-induced reinstatement. Journal of Neuroscience. 24 (30), 6686-6692 (2004).
  43. Zavala, A. R., Weber, S. M., Rice, H. J., Alleweireldt, A. T., Neisewander, J. L. Role of the prelimbic subregion of the medial prefrontal cortex in acquisition, extinction, and reinstatement of cocaine-conditioned place preference. Brain research. 990 (1), 157-164 (2003).
  44. Orsini, C., Bonito-Oliva, A., Conversi, D., Cabib, S. Genetic liability increases propensity to prime-induced reinstatement of conditioned place preference in mice exposed to low cocaine. Psychopharmacology. 198 (2), 287-296 (2008).
  45. Sun, Y., Pan, Z., Ma, Y. Increased entrances to side compartments indicate incubation of craving in morphine-induced rat and tree shrew CPP models. Pharmacology Biochemistry and Behavior. 159, 62-68 (2017).
check_url/pt/56983?article_type=t

Play Video

Citar este artigo
Blanco-Gandía, M. C., Aguilar, M. A., Miñarro, J., Rodríguez-Arias, M. Reinstatement of Drug-seeking in Mice Using the Conditioned Place Preference Paradigm. J. Vis. Exp. (136), e56983, doi:10.3791/56983 (2018).

View Video