إعادة البحث عن المخدرات في الفئران باستخدام نموذج تفضيل المكان مكيفة
Summary
ويصف هذا البروتوكول مكيفة مكان التفضيل (حزب الشعب الكمبودي) كنموذج للانتكاس. يسمح هذا الإجراء بقياس الانتكاس في الحيوانات المختبرية، والنظر في تأثير منبهات البيئية المرتبطة بالمخدرات كحنين والانتكاس في المدمنين الممتنعين حاليا تركيز برامج العلاج من تعاطي المخدرات.
Abstract
ويصف هذا البروتوكول مكيفة مكان التفضيل (حزب الشعب الكمبودي) كنموذج للانتكاس في إدمان المخدرات. في هذا النموذج، يتم تدريب الحيوانات أولاً للحصول على تفضيل مكان مكيفة في حجرة إقران المخدرات، وبعد الاختبار، وتكييف ما بعد أنها تؤدي عدة دورات لإخماد تفضيل المنشأة. حزب الشعب الكمبودي يسمح بتقييم آثار مكافأة مشروطة العظة العقاقير ذات الصلة بالبيئة. بعد ذلك، يمكن أن تعاد حزب الشعب الكمبودي إخماد قوة إدارة الوحدات غير فتيلة جرعة من المخدرات، والتعرض لمؤثرات ضاغطة. وسيتم شرح كل الطرق هنا. عند الحيوان رينيتياتيس الاستجابة السلوكية، يعتبر إعادة المكافأة مشروطة التي حدثت.
المزايا الرئيسية لهذا البروتوكول أنها غير الغازية، وغير مكلفة وبسيطة مع معايير صحة جيدة. وباﻹضافة إلى ذلك، فإنه يسمح دراسة التلاعب البيئية المختلفة، مثل الإجهاد أو النظام الغذائي والتي يمكن أن تعدل الانتكاس إلى المخدرات تسعى السلوكيات. حد واحد غير أن إذا كان الباحث يهدف إلى استكشاف الدوافع والآثار يعزز الأولية للمخدرات، فإنه ينبغي أن تستكمل بإجراءات الإدارة الذاتية، كما أنها تنطوي على ردود استثابي للحيوانات.
Introduction
نموذج تفضيل المكان مكيفة (حزب الشعب الكمبودي) يوفر طريقة بسيطة لتقييم مكافأة مشروطة الناجم عن حوافز متنوعة1،2، وقد استخدمت على نطاق واسع لدراسة آثار مكافأة مشروطة للادمان المخدرات3 . ويستند على تكييف Pavlovian، لتقييم قيمة تحفيزية لمنبهات البيئية المرتبطة بالمخدرات للحفاظ على سلوك الإدمان4. في هذا النموذج، منبهات البيئية اكتساب خصائص مشهي الثانوي (آثار مكافأة مشروطة) عندما يقترن بنحوله الابتدائية3. على سبيل المثال، هو يقترن مكاناً محايدا في البداية (مثل لون حجرة واحدة في قفص حزب الشعب الكمبودي) الآثار المحددة للمخدرات للاعتداء أثناء بعض تكييف الدورات5، بينما حجرة أخرى ترتبط بحقن مركبة. بعد تكييف، إذا كانت الحيوانات تنفق المزيد من الوقت في حجرة سابقا المرتبطة بالمخدرات، فمن المفترض أن حزب الشعب الكمبودي قد وضعت3. ويتحقق إنشاء التفضيل عند الحيوان يعطي قيمة إيجابية للعظة البيئية المرتبطة بالمخدرات، والتي هي نحوّله الأولية. ونتيجة لذلك، سوف تؤدي الحيوانات الاستجابة السلوكية البحث عن المخدرات في الاستجابة لتلك الرموز السياقية6. يسمح نموذج حزب الشعب الكمبودي تقييم خصائص مجزية سوبثريشولد جرعة من المخدرات، وتبين ما إذا كانت الحيوانات في حالة معينة (مثلاً، التي عانت من هزيمة الاجتماعي سابقا) أقل مناعة وأكثر حساسية للجرعات التي يتم ليست فعالة في السذاجة الحيوانات7.
وقد استخدمت أيضا نموذج حزب الشعب الكمبودي لتقييم خطر الانقراض/إعادة كنموذج حيوان لدراسة3من الانتكاس، وهو الهدف من هذا البروتوكول. وهناك ثلاث مراحل مختلفة: اقتناء والانقراض، وإعادة (الشكل 1). في نموذج إعادة حزب الشعب الكمبودي، اكتساب الحيوانات أولاً أن حزب الشعب الكمبودي لحجرة إقران المخدرات، ومن ثم أنها تؤدي عدة دورات انقراض. علينا أن نحدد الانقراض كلحظة الذي يقلل الحيوان استجاباته السلوكية لتقريب لحافز مجزية مكيفة التي تم إزالتها (مثلاً، المخدرات)8. خلال دورات انقراض، استكشاف الحيوانات المقصورات في الغياب عن المخدرات، حيث تكون الأفضلية المكتسبة تدريجيا الموهنة9. قضية هامة للنظر هو أن التغيير السلوكي الذي يسلك هذا الحيوان أثناء الانقراض (الانخفاض التدريجي في الوقت الذي يقضيه في حجرة إقران المخدرات) يمكن أن تكون نتيجة لعمليات التعلم الجديدة التي تتنافس مع استجابة المستفادة السابقة، أو إلى انخفاض في الحالة الداخلية تحفيزية ل الموضوع3. وأخيراً، سيكون إعادة تفضيل المكان عن طريق المخدرات أو سياق العظة نموذجنا لإعادة1.
إدارة حقن المخدرات المرتبطة بها فتيلة يمكن إعادة التفضيل، التي تعتبر إعادة لتقريب العظة السياقية. إعادة فتيلة المخدرات تحدث بسبب الذاكرة المستمرة لآثار المخدرات، والتي بفعل حنين ويحفز الحيوانات التماس العظة البيئية المتصلة بمكافأة ممتعة.
بعض المزايا لنموذج إعادة حزب الشعب الكمبودي، هي أن هذا الإجراء غير الغازية (على النقيض من الإدارة الذاتية، الأمر الذي يتطلب جراحة) وغير مكلفة وبسيطة. وبالإضافة إلى ذلك، هذا النموذج صلاحية هي معيار جيد، كما أنه يحاكي جيدا ما يحدث في البشر10،11، الذي يحفز إعادة مع المحفزات التي تحفز الانتكاس، مثل التعرض لل12،المخدرات13 أو نشدد على14.
وهناك تقنيات أخرى مثل الانقراض – نموذج إعادة الإدارة الذاتية عن طريق الحقن الوريدي. وهنا، اضغط الحيوانات رافعة سيلفادمينيستير المخدرات، والتي تسمح بتقييم الاستجابة استثابي الحيوان، كومبولسيفيتي، والدافع14،،من1516. والميزة الرئيسية لحزب الشعب الكمبودي على إجراءات الإدارة الذاتية اعتبار أن إعادة حزب الشعب الكمبودي تعكس إعادة تنشيط قيمة الحافز تحفيزية للمحفزات السياق المقترنة مع المخدرات، وتتألف من ظهور نهج السلوك في سياق17. وعلاوة على ذلك، يمكن للمحفزات غير المخدرات، مثل الإجهاد، وأيضا حمل إعادة18،19. على سبيل المثال، وصفت دراسة الإدارة الذاتية واحدة أي آثار على إعادة كمية الهيروين في الفئران بعد صدمة سيرا على الأقدام أو ضبط النفس التأكيد على20. وناقش المؤلف أنه غير ناجح لأنه تم اختبار هذه الضغوطات خارج قاعة الإدارة الذاتية في سياق مختلف. وفي المقابل، عند استخدام نموذج إعادة حزب الشعب الكمبودي، كان هناك إعادة إنشاء واضحة من حزب الشعب الكمبودي التي يسببها المورفين بعد استخدام نفس الإجهاد، وتطبيقها في سياق مختلف لأن حزب الشعب الكمبودي، وفي أوقات مختلفة (0 و 15 دقيقة بعد التأكيد على التعرض)18 .
وقد أظهرت عدة دراسات في الأدب طرقاً مختلفة للمخدرات وإعادة الناجمة عن الإجهاد. من ناحية، وقد تم الإبلاغ عن المخدرات التي يسببها إعادة في الجرذان والفئران باستخدام المورفين5،21،،من2223، الكوكايين24،25، الأمفيتامين26، 27, الإيثانول28،29، و 3 و 4 (ديوكسي)30. من ناحية أخرى، قد يكون التعرض للتأكيد على عامل حاسم في التعرض لإساءة استعمال المخدرات. يعرف الإجهاد زيادة مجزية آثار المخدرات7،،من3132 ودورهم في الانتكاس راسخة33،34. على سبيل المثال، هزيمة في التفاعلات الاجتماعية مع كونسبيسيفيك طلابية المورفين والكوكايين حزب الشعب الكمبودي18،19. وباﻹضافة إلى ذلك، الحيوانات المعرضة لتكرار الهزيمة الاجتماعية الأكثر تعرضا لآثار مكافأة مشروطة سوبثريشولد جرعة من الكوكايين، وإعادة الأفضلية بجرعات منخفضة جداً من الكوكايين7.
تطبيق نموذج إعادة حزب الشعب الكمبودي الذي هو وسيلة مفيدة والحساسة لتقييم إمكانية التعرض لانتكاسة في الحيوانات، ويسمح بتقييم مختلف التلاعب البيئية خفية، وهي المشغلات الرئيسية التي تهدد البشرية الانتكاس، مثل إعادة الناجم عن المخدرات أو الإجهاد.
Protocol
Representative Results
Discussion
النقطة الرئيسية لبحوث الإدمان على المخدرات هو تطوير العلاجات التي تقلل من حنين، وبالتالي الحد من تعرض لانتكاسة. وبفضل إعادة نموذج نموذج حزب الشعب الكمبودي، فمن الممكن لدراسة تأثير العوامل الإجرائية والبيئية المختلفة التي تعدل الانتكاس، الذي يشكل أولوية للبحوث في المستقبل. وهناك بعض الن…
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
محافظة فالنسيا، بروميتيوي/2014/063؛ وزارة الصحة والخدمات الاجتماعية والمساواة. وفد الحكومة للخطة الوطنية المتعلقة بالمخدرات، ومشاريع البحوث بشأن المخدرات التبعيات، 2014I007؛ وزارة الاقتصاد و “القدرة التنافسية” (مينيكو) و RD16 الصحة معهد كارلوس الثالث، وشبكة من الإدمان اضطرابات (RTA) RD12/0028/0005/17/07/00 والاتحاد الأوروبي و FEDER الأموال “أونا مانيرا de hacer Europa” PSI2014-51847-r.
Materials
| MONPRE 2Z software | CIBERTEC S.A., Spain | N/A | |
| Identical Plexiglas boxes with two equal sized compartments separated by a grey central area. | CIBERTEC S.A., Spain | N/A | The compartments have different colored walls (black vs white) and distinct floor textures (fine grid in the black compartment and wide grid in the white one). All boxes are equipped with four infrared light beams in each compartment of the box and six in the central area which allow the recording of the position of the animal and its crossings from one compartment to the other. |
| Cocaine hydrochloride | Laboratorios Alcaliber S.A., Madrid, Spain | N/A | |
| Animals: mice of the OF1 outbred strain | Charles River, Barcelona Spain | N/A | Male mice who arrive to the laboratory on PND 42 and on PND 60 perform the CPP test. These animals are specially indicated for social defeat and aggression models. |
| Standard Diet- Teklad Global Diet 2014 | Supplied by Harlan Laboratories Models, S. L. (Barcelona, Spain) | 13 kcal % fat, 67 kcal % carbohydrates and 20% kcal protein; 2.9 kcal/g | |
| High fat diet TD.06415 | 45 kcal % fat, 36 kcal % carbohydrates and 19% kcal protein; 4.6 kcal/g |
Referências
- Bardo, M., Bevins, R. Conditioned place preference: what does it add to our preclinical understanding of drug reward?. Psychopharmacology. 153, 31 (2000).
- Tzschentke, T. M. Review on CPP: Measuring reward with the conditioned place preference (CPP) paradigm: update of the last decade. Addiction biology. 12 (3-4), 227-462 (2007).
- Aguilar, M. A., Rodríguez-Arias, M., Miñarro, J. Neurobiological mechanisms of the reinstatement of drug-conditioned place preference. Brain research reviews. 59 (2), 253-277 (2009).
- García-Pardo, M. P., Roger-Sánchez, C., De la Rubia Ortí, J. E., Aguilar, M. A. Animal models of drug addiction. Adicciones. 12, 823 (2017).
- Manzanedo, C., Aguilar, M. A., Rodrı́guez-Arias, M., Miñarro, J. Effects of dopamine antagonists with different receptor blockade profiles on morphine-induced place preference in male mice. Behavioural brain research. 121 (1), 189-197 (2001).
- Robbins, T. W. The acquisition of responding with conditioned reinforcement: effects of pipradrol, methylphenidate, d-amphetamine, and nomifensine. Psychopharmacology. 58 (1), 79-87 (1978).
- Montagud-Romero, S., Nuñez, C., Blanco-Gandia, M. C., Martínez-Laorden, E., Aguilar, M. A., Navarro-Zaragoza, J., et al. Repeated social defeat and the rewarding effects of cocaine in adult and adolescent mice: dopamine transcription factors, proBDNF signaling pathways, and the TrkB receptor in the mesolimbic system. Psychopharmacology. , (2017).
- Pavlov, I. P. . Conditioned Reflexes. , (1927).
- Yahyavi-Firouz-Abadi, N., See, R. E. Anti-relapse medications: preclinical models for drug addiction treatment. Pharmacology & therapeutics. 124 (2), 235-247 (2009).
- Epstein, D. H., Preston, K. L., Stewart, J., Shaham, Y. Toward a model of drug relapse: an assessment of the validity of the reinstatement procedure. Psychopharmacology. 189 (1), 1-16 (2006).
- Geyer, M. A., Markou, A., Bloom, F. E., Kupfer, D. J. Animal models of psychiatric disorders. Psychopharmacology: the Fourth Generation of Progress. , 787-798 (1995).
- De Wit, H. Priming effects with drugs and other reinforcers. Experimental and Clinical Psychopharmacology. 4 (1), 5 (1996).
- Wang, B., Luo, F., Zhang, W. T., Han, J. S. Stress or drug priming induces reinstatement of extinguished conditioned place preference. Neuroreport. 11 (12), 2781-2784 (2000).
- Shalev, U., Erb, S., Shaham, Y. Role of CRF and other neuropeptides in stress-induced reinstatement of drug seeking. Brain research. 1314, 15-28 (2010).
- Bossert, J. M., Marchant, N. J., Calu, D. J., Shaham, Y. The reinstatement model of drug relapse: recent neurobiological findings, emerging research topics, and translational research. Psychopharmacology. 229 (3), 453 (2013).
- Weiss, F. Neurobiology of craving, conditioned reward and relapse. Current opinion in pharmacology. 5 (1), 9-19 (2005).
- Mueller, D., Stewart, J. Cocaine-induced conditioned place preference: reinstatement by priming injections of cocaine after extinction. Behavioural brain research. 115 (1), 39-47 (2000).
- Ribeiro Do Couto, B., Aguilar, M. A., Manzanedo, C., Rodriguez-Arias, M., Armario, A., Miñarro, J. Social stress is as effective as physical stress in reinstating morphine-induced place preference in mice. Psychopharmacology. 185 (4), 459-470 (2006).
- Titomanlio, F., Manzanedo, C., Rodríguez-Arias, M., Mattioli, L., Perfumi, M., Miñarro, J., Aguilar, M. A. Rhodiola rosea impairs acquisition and expression of conditioned place preference induced by cocaine. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine. , (2013).
- Shalev, U., Highfield, D., Yap, J., Shaham, Y. Stress and relapse to drug seeking in rats: studies on the generality of the effect. Psychopharmacology. 150 (3), 337-346 (2000).
- Lu, L., Ceng, X., Huang, M. Corticotropin-releasing factor receptor type 1 mediates stress-induced relapse to opiate dependence in rats. Neuroreport. 11 (11), 2373-2378 (2000).
- Ribeiro Do Couto, B., Aguilar, M. A., Manzanedo, C., Rodriguez-Arias, M., Miñarro, J. Reinstatement of morphine-induced conditioned place preference in mice by priming injections. Neural Plast. 10, 279-290 (2003).
- Do Couto, B. R., Aguilar, M. A., Rodriguez-Arias, M., Miñarro, J. Long-lasting rewarding effects of morphine induced by drug primings. Brain research. 1050 (1), 53-63 (2005).
- Maldonado, C., Rodriguez-Arias, M., Castillo, A., Aguilar, M. A., Miñarro, J. Gamma-hydroxybutyric acid affects the acquisition and reinstatement of cocaine-induced conditioned place preference in mice. Behav. Pharmacol. 17, 119-131 (2006).
- Maldonado, C., Rodriguez-Arias, M., Castillo, A., Aguilar, M. A., Miñarro, J. Effect of memantine and CNQX in the acquisition, expression and reinstatement of cocaine-induced conditioned place preference. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 31, 932-939 (2007).
- Cruz, F. C., Marin, M. T., Planeta, C. S. The reinstatement of amphetamine-induced place preference is long-lasting and related to decreased expression of AMPA receptors in the nucleus accumbens. Neurociência. 151, 313-319 (2008).
- Li, S. M., Ren, Y. H., Zheng, J. W. Effect of 7-nitroindazole on drug-priming reinstatement of D-methamphetamine-induced conditioned place preference. Eur. J. Pharmacol. 443, 205-206 (2002).
- Font, L., Miquel, M., Aragon, C. M. Involvement of brain catalase activity in the acquisition of ethanol-induced conditioned place preference. Physiol. Behav. 93, 733-741 (2008).
- Roger-Sánchez, C., Aguilar, M. A., Rodríguez-Arias, M., Aragon, C. M., Miñarro, J. Age-and sex-related differences in the acquisition and reinstatement of ethanol CPP in mice. Neurotoxicology and teratology. 34 (1), 108-115 (2012).
- Daza-Losada, M., Do Couto, B. R., Manzanedo, C., Aguilar, M. A., Rodríguez-Arias, M., Miñarro, J. Rewarding effects and reinstatement of MDMA-induced CPP in adolescent mice. Neuropsychopharmacology. 32 (8), 1750-1759 (2007).
- Will, M. J., Watkins, L. R., Maier, S. F. Uncontrollable stress potentiates morphine’s rewarding properties. Pharmacol. Biochem. Behav. 60, 655-664 (1998).
- Der-Avakian, A., Will, M. J., Bland, S. T., Deak, T., Nguyen, D. T., Schmid, M. J., Spencer, R. L., Watkins, L. R., Maier, S. F. Surgical and pharmacological suppression of glucocorticoids prevents the enhancement of morphine conditioned place preference by uncontrollable stress in rats. Psychopharmacology. 179, 409-417 (2005).
- Sinha, R. How does stress increase risk of drug abuse and relapse?. Psychopharmacology. 158, 343-359 (2001).
- Lu, L., Shepard, J. D., Hall, F. S., Shaham, Y. Effect of environmental stressors on opiate and psychostimulant reinforcement, reinstatement and discrimination in rats: a review. Neurosci. Biobehav. Rev. 27, 457-491 (2003).
- Vidal-Infer, A., Arenas, M. C., Daza-Losada, M., Aguilar, M. A., Miñarro, J., Rodríguez-Arias, M. High novelty-seeking predicts greater sensitivity to the conditioned rewarding effects of cocaine. Pharmacol Biochem Behav. 102, 124-132 (2012).
- Reguilón, M. D., Montagud-Romero, S., Ferrer-Perez, C., Roger-Sánchez, C., Aguilar, M. A., Miñarro, J., Rodríguez-Arias, M. Dopamine D2 receptors mediate the increase in reinstatement of the conditioned rewarding effects of cocaine induced by acute social defeat. European Journal of Pharmacology. 799, 48-57 (2017).
- Ribeiro Do Couto, B., Aguilar, M. A., Lluch, J., Rodríguez-Arias, M., Miñarro, J. Social experiences affect reinstatement of cocaine-induced place preference in mice. Psychopharmacology. 207 (3), 485-498 (2009).
- Blanco-Gandía, M. C., Aracil-Fernández, A., Montagud-Romero, S., Aguilar, M. A., Manzanares, J., Miñarro, J., Rodríguez-Arias, M. Changes in gene expression and sensitivity of cocaine reward produced by a continuous fat diet. Psychopharmacology. 234 (15), 2337-2352 (2017).
- Tzschentke, T. M. Measuring reward with the conditioned place preference paradigm: a comprehensive review of drug effects, recent progress and new issues. Progress in neurobiology. 56 (6), 613-672 (1998).
- Blanco-Gandía, M. C., Ledesma, J. C., Aracil-Fernández, A., Navarrete, F., Montagud-Romero, S., Aguilar, M. A., Manzanares, J., Miñarro, J., Rodríguez-Arias, M. The rewarding effects of ethanol are modulated by binge eating of a high-fat diet during adolescence. Neuropharmacology. 121, 219-230 (2017).
- Itzhak, Y., Martin, J. L. Cocaine-induced conditioned place preference in mice: induction, extinction and reinstatement by related psychostimulants. Neuropsychopharmacology. 26 (1), 130-134 (2002).
- Kreibich, A. S., Blendy, J. A. cAMP response element-binding protein is required for stress but not cocaine-induced reinstatement. Journal of Neuroscience. 24 (30), 6686-6692 (2004).
- Zavala, A. R., Weber, S. M., Rice, H. J., Alleweireldt, A. T., Neisewander, J. L. Role of the prelimbic subregion of the medial prefrontal cortex in acquisition, extinction, and reinstatement of cocaine-conditioned place preference. Brain research. 990 (1), 157-164 (2003).
- Orsini, C., Bonito-Oliva, A., Conversi, D., Cabib, S. Genetic liability increases propensity to prime-induced reinstatement of conditioned place preference in mice exposed to low cocaine. Psychopharmacology. 198 (2), 287-296 (2008).
- Sun, Y., Pan, Z., Ma, Y. Increased entrances to side compartments indicate incubation of craving in morphine-induced rat and tree shrew CPP models. Pharmacology Biochemistry and Behavior. 159, 62-68 (2017).
