Kontinuert Flow kemi: Reaktion af Diphenyldiazomethane med p- Nitrobenzoic syre

Grøn kemi og teknik er at skabe en kulturændring for den fremtidige retning for industrien^1,2,3,4. Kontinuerlig flow-teknologi er blevet identificeret som medvirkende til dets miljømæssige og økonomiske fordele løftestangsvirkningen superior blanding, varmeoverførsel, og omkostningsbesparelser gennem “skalering ud” strategien i stedet for den traditionelle “skalering op”^{5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10}.

Selv om de virksomheder, der producerer produkter af høj værdi som den farmaceutiske industri har længe foretrukket batchbehandling, er fordelene ved flow-teknologi blevet attraktivt på grund af stigende økonomisk konkurrence og kommerciel produktion fordele ¹¹. For eksempel, når optrapning batch processer, pilot skalaenheder skal bygges og drives at fastslå præcis varme og masse overførsel mekanismer. Dette er næppe bæredygtig og trækker væsentligt fra det markedsmæssige patent livet af produktet. Derimod konstant flow behandling giver mulighed for fordelene ved skala ud, fjerne fasen for pilot-anlæg og teknik forbundet med produktion skala-en betydelig økonomisk incitament. Ud over de økonomiske konsekvenser, kontinuerlig teknologien også kan atomare og energi effektive processer. For eksempel, forbedrer forbedret blanding masse overførsel til bifasisk systemer, fører til forbedret udbytter, katalysator recovery strategier og efterfølgende genvindingsordninger. Derudover fører evne til præcist styre reaktion temperatur til præcis styring af reaktion kinetik og produkt distribution¹². Den forbedrede proceskontrol, kvaliteten af produktet (produkt selektivitet) og reproducerbarhed er gennemslagskraftige både miljømæssige og økonomiske synsvinkler.

Flow reaktorer findes kommercielt med en bred vifte af størrelser og designs. Tilpasning af reaktorer skal opfylde proces behov kan desuden nemt opnås. Heri, rapporterer vi eksperimenter udført i et glas kontinuerlig flow reaktor (figur 1). Samling af mikrostrukturer (161 mm x 131 mm x 8 mm) lavet af glas er kompatibel med en bred vifte af kemikalier og opløsningsmidler og er korrosionsbestandige over en bred vifte af temperaturer (-25 – 200 ° C) og pres (op til 18 bar). Mikrostrukturer og deres arrangement var designet til multi injektion, højtydende blanding, fleksibel opholdstid og præcise varmeoverførsel. Alle mikrostrukturer er udstyret med to fluidic lag (-25 – 200 ° C, op til 3 bar) for varmevekslingen på hver side af laget reaktion. Varme overførselshastigheder er proportional med den varme overførsel areal og omvendt proportional med dens volumen. Således, disse mikrostrukturer fremme en optimal overflade-til-volumen forhold for bedre varmeoverførsel. Der er to typer af mikrostrukturer (dvs. moduler): “blanding” moduler og “lineært” moduler (figur 2). Hjerte-formede “blanding” moduler er designet til at fremkalde turbulens og maksimere blanding. I modsætning, giver de lineære moduler yderligere opholdstid.

Som proof of concept valgte vi den velbeskrevne reaktion af diphenyldiazomethane med carboxylsyrer^{13,14,15,16,17}. Ordningen reaktion er vist i figur 3. Den første overførsel af proton fra carboxylsyre til diphenyldiazomethane er langsom og er det hastighedsbestemmende trin. Det andet skridt er hurtige og udbytter reaktionsprodukt og kvælstof. Reaktionen var i første omgang undersøges for at sammenligne relative surhedsgrad af økologisk carboxylsyrer i organisk opløsningsmiddel (aprotisk og protisk). Reaktionen er første-ordens i diphenyldiazomethane og første-ordens i carboxylsyrer.

Eksperimentelt, var reaktionen gennemført i tilstedeværelse af store overskud af carboxylsyre (10 kindtand ækvivalenter). Som følge heraf var pseudo første orden med hensyn til diphenyldiazomethane. Den anden ordre konstant kan derefter fås ved at dividere eksperimentelt opnåede pseudo første ordre sats konstant med den oprindelige koncentration af carboxylsyre. I første omgang, reaktionen af diphenyldiazomethane med benzoesyre (pKa = 4.2) blev undersøgt. I batch, reaktionen syntes at være relativt langsom, at nå frem til omkring 90% konvertering i 96 minutter. Da reaktionshastigheden er direkte proportional med surhedsgraden i carboxylsyre, valgte vi som reaktion partner mere sure carboxylsyre, p– nitrobenzoic syre (pKa = 3,4) at afkorte reaktionstiden. Reaktionen af p– nitrobenzoic syre med diphenyldiazomethane i vandfri ethanol blev således undersøgt i batch og flow (figur 4). Resultaterne er fastsat udførligt i de følgende afsnit.

Når reaktionen udføres i ethanol, tre produkter kan være dannet: (i) benzhydryl-4-nitrobenzoate, som er resultatet af reaktionen af p– nitrobenzoic syre med diphenylmethane diazonium mellemliggende; (ii) benzhydryl ethylether, der er opnået fra reaktion af opløsningsmidlet, ethanol, med diphenylmethane diazonium; og (iii) kvælstof. Produkt distribution blev ikke undersøgt, så det er veldokumenteret i litteratur; snarere fokuserer vi vores opmærksomhed til teknologioverførsel af batch reaktion ved kontinuerlig flow^13,14,15. Eksperimentelt blev forsvinden af diphenyldiazomethane overvåget. Reaktionen forløber med en levende farveændring, som visuelt kan observeres ved UV-Vis spektroskopi. Dette skyldes, at diphenyldiazomethane er et kraftigt lilla stof, mens alle andre produkter fra reaktionen er farveløs. Derfor, reaktionen kan visuelt overvåges på grundlag af kvalitative og kvantitativt efterfulgt af UV spektroskopi (dvs. forsvinden af diphenylethere diazomethan absorption på 525 nm). Heri, rapport vi første reaktion af diphenyldiazomethane og p– nitrobenzoic syre i ethanol i batch som funktion af tiden. For det andet var reaktionen med held overført og udført i glas flow reaktor. Forløbet af reaktionen blev konstateret ved overvågning af forsvinden af diphenyldiazomethane ved hjælp af UV-spektroskopi (i batch og flow-tilstande).