Транскрипционный анализ деятельность в семейства NF-κB димерной транскрипционных факторов, необходимых для различных клеточных функций, начиная от воспаления и иммунитет для выживания и смерти. Эти мероприятия строго контролируются в клетки и потеря регулирование приводит к различных патологических состояний, включая аутоиммунных заболеваний и рака^1,2,3. В отсутствие стимула деятельность NF-κB хранятся тормозится IκB (ингибитор – κB) белки⁴. Фосфорилирование конкретных Ser остатков на белки IκB помечает их ubiquitination и последующего протеосомной деградации или выборочной обработки⁵. Два весьма гомологичных Ser/Чет киназы, IKK2/β и IKK1/α, выступать в качестве центрального регуляторы деятельности NF-κB осуществляя эти события фосфорилирование^6,7.

Взаимодействия лигандов и рецептор передает сигнал через ряд посредников, ведущие к активации NF-κB факторов. NF-κB сигнализации процесс широко можно подразделить на два различных пути – канонические и нестандартные (альтернативных)⁸. Деятельность IKK2/β главным образом регулирует NF-κB сигнализации канонический путь, который имеет важное значение для воспалительных и врожденный иммунный ответ⁹. Отличительная черта этого пути является быстрое и недолго активации¹⁰ IKK2/β в пределах до сих пор биохимически uncharacterized IKK комплекс — предположительно будет состоять из IKK1 и IKK2, а также нормативно-правовой компонент, Немо (NF-κB основные модулятор )^11,12,13. Между двумя каталитического IKK подразделений комплекса IKK, IKK2 является главным образом ответственный¹⁴ для фосфорилирование конкретных остатков прототип IκBs (α, – β и – γ) обязан NF-κB, а также нетипичные IκB белок, NF-κB1/p105, который является предшественником NF-κB p50 Субблок⁵. Фосфорилирование индуцированной ubiquitination и деградации протеосомной IκB (или обработки p105) приводит к выпуска и активации определенного набора NF-κB димеры¹⁵. Аберрантное NF-κB активности из-за неправильного регулируемой функции IKK2 наблюдается во многих раках, также как и аутоиммунных расстройств^2,3,16.

В отличие от IKK2/β активность IKK1/α регулирует NF-κB сигнализации нестандартные пути, который имеет важное значение для развития и иммунитет. IKK1 фосфорилирует конкретные остатки NF-κB2/p100 на ее сегмент C-терминала IκBδ, что приводит к ее обработка и генерация p52. Формирование транскрипционно активных p52:RelB гетеродимера инициирует медленно и устойчивого реагирования на развития сигналы^{7,,1718,19,20}. Интересно, что поколения Центральной p52 фактора NF-κB этот путь зависит от другой фактор, NF-κB вызывая киназы (ник)^21,22, но не на IKK2 или Немо. В клетках отдых уровень NIK остается низким из-за его постоянной протеасом зависимой деградации^23,24,25. После стимуляции клеток «не канонических» лигандов и в некоторых злокачественных клеток Ник стабилизируется набирать и активировать IKK1 / α. киназы деятельности Ник и IKK1 имеют важное значение для эффективной обработки p100 в p52⁷. IKK1 и Ник фосфорилировать трех serines (Ser866, 870 и 872) NF-κB2/p100 приводит к ее обработка и генерация p52 сегмента IκBδ C-терминала. Ошибочной активации нестандартные пути были причастны многих злокачественных опухолей, включая множественной миеломы^26,27,28.

Известны несколько весьма эффективные и конкретные ингибиторы для IKK2/β, хотя никто до настоящего времени оказались быть эффективный препарат. В отличие от IKK1/α-специфические ингибиторы являются скудными. Это может частично обусловлены нашего отсутствия структурных и биохимических информации о IKK1/α, который ограничивает наше понимание механистический основы активацию NF-κB, IKK1 в клетки и рациональных наркотиков дизайн. Структуры рентгеновского IKK2/β предоставил нам взглянуть на механизм активации IKK2/β²⁹; Однако, эти структуры не могут выявить как различных вышестоящих раздражителей вызвать срабатывание IKK1/α или IKK2/β регулировать различные наборы NF-κB деятельности ^30,31. Чтобы понять механистический основания, лежащие в основе функции distinct сигнализации IKK1/α и создать платформу для рационального наркотиков дизайн, мы сосредоточены на определении структуры IKK1/α.