Transkriptionelle Aktivitäten der NF-κB-Familie von dimeres Transkriptionsfaktoren sind erforderlich für verschiedene Zellfunktionen Entzündung und Immunität bis hin zu überleben und sterben. Diese Aktivitäten werden in Zellen und einem Verlust der Verordnung führt zu verschiedenen pathologischen Bedingungen, einschließlich der Autoimmun-Krankheiten und Krebs^1,2,3streng kontrolliert. In Ermangelung eines Reizes sind die Aktivitäten der NF-κB gehemmt durch IκBα (Inhibitor – κB) Proteine⁴gehalten. Die Phosphorylierung des spezifischen Ser Rückstände auf IκBα Proteine markiert diese für Ubiquitination und anschließende proteasomalen Abbau oder selektive Verarbeitung⁵. Zwei hochgradig homologe Ser/Thr-Kinasen, IKK2/β und IKK1/α, fungieren als zentrale Regulatoren des NF-κB-Aktivitäten durch die Durchführung diese Phosphorylierung Veranstaltungen^6,7.

Wechselwirkungen zwischen einem Ligand und Rezeptor transduces ein Signal durch eine Reihe von Mediatoren führt zur Aktivierung von NF-κB-Faktoren. Der NF-κB-Signalisierung-Prozess kann grob in zwei unterschiedliche Wege – kanonischen und nicht-kanonischen (alternative)⁸aufgeteilt werden. Die Aktivität der IKK2/β regelt in erster Linie die NF-κB Signalisierung der kanonischen Weges, der für entzündliche und angeborene Immunantwort⁹unerlässlich. Ein besonderes Merkmal dieser Weg ist eine schnelle und kurzlebigen Aktivierung von IKK2/β¹⁰ innerhalb einer komplexen bisher biochemisch Fußgelenkes IKK – vermutet, bestehend aus IKK1 und IKK2 sowie eine regulatorische Komponente, NEMO (NF-κB wesentliche Modulator )^11,12,13. Zwischen den zwei katalytische IKK Untereinheiten des IKK-komplexes, IKK2 ist in erster Linie verantwortlich¹⁴ für die Phosphorylierung von spezifischen Rückständen von prototypischen IκBs (α, β- und γ-) verpflichtet, NF-κB, und auch eine atypische IκBα Protein NF-κB1/p105 ist ein Vorläufer des NF-κB p50 Untereinheit⁵. Phosphorylierung induzierten Ubiquitination und proteasomalen Abbau von IκBα (oder Verarbeitung von p105) führt zur Freisetzung und Aktivierung eines bestimmten Satzes von NF-κB Dimere¹⁵. Aberrante NF-κB-Aktivität durch MIS geregelte Funktion des IKK2 ist bei vielen Krebsarten, wie Autoimmun-Krankheiten^2,3,16beobachtet worden.

Im Gegensatz zu IKK2/β reguliert die Aktivität von IKK1/α NF-κB Signalisierung des nicht-kanonischen Weges, die wesentlich für die Entwicklung und Immunität. IKK1 phosphorylates bestimmte Rückstände des NF-κB2/p100 auf Segment C-terminalen IκBδ, führt zu deren Verarbeitung und die Generierung von p52. Die Bildung von transcriptionally aktiv P52:RelB Heterodimer initiiert eine langsame und nachhaltige Antwort auf Entwicklungsstörungen Signale^{7,17,18,19,20}. Interessanterweise ist die Generation der zentralen NF-κB Faktor p52 dieses Pfades ein weiterer Faktor, NF-κB induzierende Kinase (NIK)^21,22, aber nicht auf IKK2 oder NEMO kritisch abhängig. Ruhende Zellen bleibt das Niveau der NIK aufgrund seiner konstanten Proteasom-abhängige Abbau^23,24,25. Nach Stimulation der Zellen durch “nicht-kanonischen” Liganden und in bestimmten malignen Zellen NIK wird stabilisiert, um zu rekrutieren und aktivieren IKK1 / α-Kinase die Tätigkeit der NIK und IKK1 sind wesentlich für die effiziente Verarbeitung der p100 zu p52⁷. IKK1 und NIK phosphorylieren drei Serine (Ser866, 870 bis 872) des NF-κB2/p100 auf seinem C-terminalen IκBδ Segment führt zu deren Verarbeitung und die Generierung von p52. Aberrante Aktivierung der nicht-kanonischen Weg hat in vielen Malignome einschließlich Multiples Myelom^26,27,28verwickelt.

Einige höchst effiziente und spezifische Hemmstoffe für IKK2/β sind bekannt, obwohl keines bisher erwies haben sich als um ein wirksames Medikament zu sein. Im Gegensatz dazu sind IKK1/α-spezifische Inhibitoren spärlich. Dies kann stammen teilweise aus unser Mangel an strukturelle und biochemische Informationen über IKK1/α, das unser Verständnis der mechanistischen Grundlagen der Aktivierung von NF-κB von IKK1 in den Zellen und rationalen Wirkstoffdesign einschränkt. Die Röntgen-Strukturen der IKK2/β hat uns Einblicke in den Aktivierungsmechanismus von IKK2/β-²⁹; Diese Strukturen könnten zeigen jedoch nicht wie andere vorgelagerte Reize auslösen Aktivierung des IKK1/α oder IKK2/β, verschiedene Gruppen von NF-κB Aktivitäten ^30,31zu regulieren. Die mechanistische Grundlage zugrunde liegenden unterschiedlichen Signalfunktion von IKK1/α zu verstehen und eine Plattform für rationale Wirkstoffdesign etablieren, konzentrierten wir uns auf die Struktur von IKK1/α.