Activités de transcriptionnelles de la famille NF-κB de facteurs de transcription dimère sont requises pour les fonctions cellulaires variées allant de l’inflammation et l’immunité à la survie et la mort. Ces activités sont strictement contrôlées dans les cellules et une perte du règlement conduit à diverses conditions pathologiques, y compris les maladies auto-immunes et du cancer^1,2,3. En l’absence d’un stimulus, les activités de NF-κB restent inhibées par IκB (inhibiteur de – κB) protéines⁴. La phosphorylation des résidus Ser spécifiques sur les protéines IκB les marque pour l’ubiquitination et dégradation ultérieure proteasome ou traitement sélectif⁵. Deux kinases hautement homologues de Ser/Thr, IKK2/β et IKK1/α, agissent comme des régulateurs centrales des activités de NF-κB en effectuant ces phosphorylation événements^6,7.

Interactions entre un ligand et un récepteur transduit un signal à travers une série de médiateurs conduisant à l’activation de facteurs de NF-κB. Le processus de signalisation NF-κB peuvent être classé en deux voies distinctes – canoniques et non canoniques (alternative)⁸. L’activité de l’IKK2/β régit principalement le NF-κB signalisation de la voie canonique qui est essentielle pour des réponses immunitaires innées et inflammatoires⁹. Une caractéristique particulière de cette voie est une activation rapide et de courte durée de l’IKK2/β¹⁰ au sein d’un complexe de IKK jusque-là biochimiquement indéterminé — présumé se compose de IKK1 et IKK2, mais aussi un volet réglementaire, NEMO (NF-κB Essential Modulator )^11,12,13. Entre les deux sous-unités IKK catalytiques du complexe IKK, IKK2 est principalement responsable¹⁴ pour la phosphorylation des résidus spécifiques de prototypes IκBs (α, β – et γ-) lié au NF-κB et également une protéine IκB atypique, NF-κB1/p105, qui est un précurseur de la NF-κB p50 sous-unité⁵. La phosphorylation induit par ubiquitination et dégradation de proteasome de IκB (ou traitement des p105) conduit à la libération et l’activation d’un ensemble spécifique de NF-κB dimères¹⁵. Activité de NF-κB aberrante grâce à une fonction mal réglementée de l’IKK2 a été observée dans nombreux cancers, ainsi que dans des maladies auto-immunes^2,3,16.

Contrairement à l’IKK2/β, activité de IKK1/α réglemente NF-κB, signalisation de la voie non canonique, qui est essentielle pour le développement et l’immunité. IKK1 phosphoryle des résidus spécifiques de NF-κB2/p100 sur son segment C-terminal IκBδ, qui mène à son traitement et la génération de p52. La formation de p52:RelB transcriptionnellement actif hétérodimère initie une réponse lente et soutenue aux signaux du développement^{7,17,18,19,20}. Fait intéressant, la génération de la p52 de facteur NF-κB central de cette voie est gravement dépendante sur un autre facteur,^21,NF-κB induisant Kinase (NIK)²², mais pas sur IKK2 ou NEMO. Dans les cellules au repos, le niveau de NIK reste faible en raison de la dégradation constante de le dépendant du protéasome^23,24,25. Lors de la stimulation des cellules par des ligands « non canoniques » et dans certaines cellules malignes, NIK devient stabilisé afin de recruter et d’activer IKK1 / α. les activités de Kinase de NIK et IKK1 sont essentielles pour le traitement efficace des p100 dans p52⁷. IKK1 et NIK phosphorylent trois sérines (Ser866, 870 et 872) de NF-κB2/p100 sur son segment C-terminal IκBδ menant à son traitement et la génération de p52. Aberrante activation de la voie non canoniques a été impliquée dans nombreuses tumeurs malignes dont le myélome multiple^26,27,28.

Plusieurs inhibiteurs hautement efficaces et spécifiques pour IKK2/β sont connus, même si aucun jusqu’à présent ont avéré pour être un médicament efficace. En revanche, les inhibiteurs α-IKK1/spécifiques sont rares. Cela peut s’expliquer en partie par notre manque d’informations structurales et biochimiques sur IKK1/α, ce qui limite notre compréhension de la base mécaniste de l’activation de NF-κB par IKK1 dans les cellules et design rationnel des médicaments. Les structures des IKK2/β nous a fourni un aperçu du mécanisme d’activation de l’IKK2/β²⁹; Cependant, ces structures ne pourraient pas révéler comment différents stimuli en amont déclencher l’activation du IKK1/α ou IKK2/β pour réguler des ensembles distincts de NF-κB activités ^30,31. Pour comprendre les bases mécanistiques qui sous-tendent la fonction signalisation distincte de IKK1/α et d’établir une plate-forme pour la conception rationnelle de médicaments, nous nous sommes concentrés sur la détermination de la structure de IKK1/α.