Transkriptionel aktiviteter af NF-κB familien af dimerisk transkriptionsfaktorer er påkrævet for forskellige cellulære funktioner lige fra betændelse og immunitet til overlevelse og død. Disse aktiviteter er nøje kontrolleret i celler og et tab af forordning fører til forskellige patologiske tilstande, herunder autoimmune sygdomme og kræft^1,2,3. I mangel af en stimulus holdes NF-κB aktiviteter hæmmet af IκB (hæmmer af – κB) proteiner⁴. Fosforylering af specifikke Ser rester på IκB proteiner markerer dem for ubiquitination og efterfølgende proteasomal nedbrydning eller selektiv behandling⁵. To meget homologe Ser/Thr kinaser, IKK2/β og IKK1/α, fungere som central regulatorer af NF-κB aktiviteter ved at gennemføre disse fosforylering begivenheder^6,7.

Interaktioner mellem en ligand og en receptor transduces et signal gennem en række mæglere fører til aktivering af NF-κB faktorer. NF-κB signal processen kan groft inddeles i to forskellige veje – kanoniske og ikke-kanoniske (alternative)⁸. Aktiviteten af IKK2/β regulerer primært NF-κB signalering af de kanoniske pathway, som er afgørende for inflammatoriske og medfødte immunrespons⁹. En særskilt funktion i denne sti er en hurtig og kortvarig aktivering af IKK2/β¹⁰ inden for et hidtil biokemisk uncharacterized IKK komplekse — formodes at være sammensat af IKK1 og IKK2, samt en regulerende komponent, NEMO (NF-κB væsentlige Modulator )^11,12,13. Mellem de to katalytiske IKK underenheder af IKK kompleks, IKK2 er primært ansvarlig¹⁴ for fosforylering af specifikke rester af prototypiske IκBs (α, – β, & -γ) bundet til NF-κB, og også en atypisk IκB protein, NF-κB1/p105, som er en forløberen for NF-κB p50 subunit⁵. Fosforylering induceret ubiquitination og proteasomal nedbrydning af IκB (eller forarbejdning af p105) fører til frigivelse og aktivering af et bestemt sæt af NF-κB dimerer¹⁵. Afvigende NF-κB aktivitet på grund af mis regulerede funktion af IKK2 er blevet observeret i mange kræftformer såvel som i autoimmune sygdomme^2,3,16.

I modsætning til IKK2/β regulerer aktiviteten af IKK1/α NF-κB signalering af den ikke-kanoniske pathway, som er afgørende for udvikling og immunitet. IKK1 phosphorylates specifikke rester af NF-κB2/p100 på sine C-terminal IκBδ segment, som fører til forarbejdningen og generation af p52. Dannelsen af transcriptionally aktive p52:RelB heterodimer indleder en langsom og vedvarende reaktion på udviklingsmæssige signaler^{7,17,18,19,20}. Interessant, er generation af den centrale NF-κB faktor p52 af denne vej helt afhængig af en anden faktor, NF-κB inducerende Kinase (NIK)^21,22, men ikke på IKK2 eller NEMO. I resting celler stadig NIK lav på grund af sin konstante proteasom-afhængige nedbrydning^23,24,25. Ved stimulation af celler af ikke-kanoniske ligander, og i visse maligne celler, NIK bliver stabiliseret for at rekruttere og aktivere IKK1 / α. Kinase aktiviteter både NIK og IKK1 er afgørende for effektiv behandling af p100 i p52⁷. IKK1 og NIK phosphorylate tre serines (Ser866, 870 og 872) af NF-κB2/p100 på sine C-terminal IκBδ segment fører til forarbejdningen og generation af p52. Afvigende aktivering af de ikke-kanoniske pathway har været impliceret i mange maligniteter herunder myelomatose^26,27,28.

Flere højeffektive og specifikke hæmmere for IKK2/β er kendt, selv om ingen hidtil har vist sig for at være en effektiv stof. Derimod er IKK1/α-specifikke hæmmere sparsomme. Dette kan dels skyldes vores manglende strukturelle og biokemiske oplysninger om IKK1/α, som begrænser vores forståelse af det mekanistiske grundlaget for aktivering af NF-κB af IKK1 i celler og rationel stof design. X-ray strukturer af IKK2/β forsynet os med indblik i aktivering mekanisme i IKK2/β²⁹; men disse strukturer kan ikke afsløre hvordan forskellige opstrøms stimuli udløser aktivering af IKK1/α eller IKK2/β at regulere forskellige sæt af NF-κB aktiviteter ^30,31. At forstå den mekanistiske grundlag bag de forskellige signalsystemer funktion af IKK1/α, og at etablere en platform for rationel drug design, fokuseret vi på at bestemme strukturen af IKK1/α.