从炎症和免疫到生存和死亡, 不同的细胞功能都需要 nf-b 家族的转录活性。这些活动在细胞中得到严格控制, 失去调节导致各种病理条件, 包括自身免疫性疾病和癌症^1、2、3.在没有刺激的情况下, n f-b 的活性被 b (-b) 蛋白4的抑制剂^所抑制。在 b 蛋白上特定的尔斯残基的磷酸化标志着它们的泛化和随后的蛋白酶体降解或选择性处理⁵。两个高度同源的 ser/thr 激酶, ikk2/ββ和 ikkneα, 通过执行这些磷酸化事件^6,7作为 nf-b 活动的中央调节器。

配体和受体之间的相互作用通过一系列介质传输信号, 从而激活 nf-b 因子。nf-b 信号过程大致可分为两种不同的途径–规范和非规范 (替代)⁸。ikk2/β的活性主要调节对炎症和先天免疫反应至关重要的规范^途径的nf-b 信号9。这种途径的一个显著特点是 ik2/β10在一个迄今没有生化特征的 ikk 复合体中快速而短暂地激活–假定由 ikk1 和 ikk2 以及一个调节组件–nemo (nf-b 调制器) 组成)^11,12,13。在 ikk 复合体的两个催化 ikk 亚基之间, ikk2 主要负责¹⁴特定残基的原型 b (α,-β, 和-γ) 的特定残基的磷酸化, 并与 nf-b 结合, 并且非典型的 b 蛋白 nf-b送往 105, 这是一种nf-b p50 亚基5的前体^.磷酸化诱导的泛化和蛋白酶体降解的 i b (或 p105 的处理) 导致释放和激活一组特定的 nf-b 二聚体 15.由于 ikk2 功能失调而引起的异常 nf-b 活性已在许多癌症以及 2, 3^,16例自身免疫性疾病^中观察到。

与 ikk2/βl 相比, ikk这家α的活性调节非规范途径的 nf-gitemb 信号, 这对发育和免疫是必不可少的。ikk1 磷酸化了其 c 端段上 nf-b2/p100 的特定残留物, 从而导致其加工和 p52 的生成。转录活性 p52:RelB 异质化物的形成引发了对发育信号^{7、17、18、19、20的缓慢}而持续的反应。有趣的是, 中心 nf-b 因子 p52 的生成在很大程度上依赖于另一个因子, nf-b 诱导激酶 (nik)^21,22, 但不是 ikk2 或 nemo。在静息细胞中, 由于其持续依赖蛋白酶体的降解^{23,24, 25,nik}的水平仍然很低。在 “非规范” 配体刺激细胞时, 在某些恶性细胞中, nik 变得稳定, 可以招募和激活 ikkgeα. nik 和 ikk1 的激酶活性对于将 p100 有效地处理为 p100^{7 是}必不可少的。ikk1 和 nik 磷化三种丝氨酸 (ser866、870和 872) 的 nf-b2/p100 在其 c-终端段上导致其处理和 p52 的生成。非规范途径的异常激活已涉及到许多恶性肿瘤, 包括多发性骨髓瘤^26,27,28。

一些高效和特定的 ikk2/β抑制剂是已知的, 虽然到目前为止没有一个已被证明是一种有效的药物。相反, ikk半特异性抑制剂是稀疏的。这在一定程度上可能是由于我们缺乏关于 ikkniα的结构和生化信息, 这限制了我们对 ikk1 在细胞中激活 nf-b 的机械基础的理解, 以及合理的药物设计。ikk2/β的 x 射线结构为我们提供了关于 ikk2/β29激活机理的见解;然而, 这些结构不能揭示如何不同的上游刺激触发激活 ikk% α或 ikk2/β来调节不同的集合 nf-b 活动^30,31。为了了解 ikknα独特信号功能的机制基础, 并建立了一个合理药物设计的平台, 我们重点确定了 ikk半α的结构。