Human pain models are valuable tools used to assess the analgesic potential of novel compounds and predict their clinical efficacy, especially when used in an integrated manner. Although implementation of these models is complex, with proper execution, the pain models described in this protocol can provide predictive and reliable results.
Humane smertemodeller er nyttige til vurdering af analgetiske virkning af lægemidler, der giver information om et lægemiddels farmakologi og identificere potentielt egnede terapeutiske populationer. Behovet for at anvende et omfattende batteri af smertemodeller fremhæves af undersøgelser, hvorved kun en enkelt smertemodel, som menes at relatere til den kliniske situation, viser manglende effekt. Ingen enkelt eksperimentel model kan efterligne den komplekse karakter af klinisk smerte. Den integrerede, multimodal smerte opgave batteri præsenteres her omfatter elektrisk stimulation opgave, pres stimulation opgave, kolde pressor opgave, UVB inflammatorisk model, som omfatter en termisk opgave og et paradigme for hæmmende betinget smerte modulation. Disse menneskelige smerte modeller er blevet testet for prsedikativ gyldighed og pålidelighed både i deres egen ret og i kombination, og kan bruges flere gange, hurtigt, kort sagt rækkefølge, med minimal byrde for emnet og med et beskedent antalaf udstyr. Dette giver en lægemiddel, der skal fuldt karakteriseret, og profileret for analgetisk virkning, der er specielt nyttigt for medikamenter med en roman eller uprøvet virkningsmekanisme.
Humane smerte modeller er anvendelige til evaluering af analgetika, der giver information om et lægemiddels farmakologi og identificere potentielt egnede terapeutiske populationer. Alligevel feltet er plaget af undersøgelser der giver inkonsistente resultater. Årsagen til disse forskelle er blevet lagt ned til anvendelse af forskellige metoder smerte vurderingskriterier og forskellige fag populationer 22. Kan forudsige klinisk analgesi korrekt, er der behov højre smertemodel. 2,13 har dog mekanisme-baseret udvælgelse smertemodel ført til mange svigt i at forudsige den kliniske effekt 11.
Behovet for at anvende et omfattende batteri af smertemodeller fremhæves af undersøgelser, hvorved kun en enkelt smertemodel, som menes at relatere til den kliniske situation, viser manglende effekt. Ingen enkelt eksperimentel model kan kopiere den komplekse karakter af klinisk smerte. Derfor er et smerte-modellen kan ikke udelukkende anvendes til at screene pharmacgiske virkningsmekanisme af en forbindelse til behandling af klinisk smerte. Endvidere er anvendelsen af et panel af smertemodeller tillader et lægemiddel, der skal fuldt karakteriseret og profileret. Dette er specielt nyttigt for lægemidler, der har en roman eller uprøvet virkningsmekanisme.
Der er forskellige paradigmer for vurdering gyldighed dyr eller mennesker modeller af sygdom såsom undersøge forudsigelig, konstruere, samtidig eller konvergent, diskriminant ætiologiske og ansigt gyldigheden af en model 5. En smerte model kan betragtes af højere værdi og mere relevante for human sygdom jo flere kriterier det opfylder. Men en mere simpelt mål for validitet er at evaluere en model prædiktiv validitet og pålidelighed 6.
Med tidlig udviklingsfase narkotika er der også andre overvejelser, der skal tages i betragtning for at vurdere værdien af en farmakodynamisk måling. Vurderingen bør ikke værefor besværligt, bør ikke tage for lang tid, og resultaterne skal være hurtigt evaluerbare, automatiseret og sikker dataindsamling er ønskelig. Også evnen til at teste flere fag kræver samtidigt udstyr, som er teknisk standardiseret og godt karakteriseret 7.
Mens der findes andre fremkaldte smerte batterier, er deres mål mere rettet mod klassificeringen af smerte og til vurdering af patofysiologiske smertemekanismer 19. Endnu andre batterier til formål at repræsentere en bred vifte af patofysiologi, herunder smerte modeller for muskler og visceral smerte fire. Mens egnet til test i akutte situationer, behøver deres invasive natur ikke gøre dem egnede til test gentagne gange i længere perioder.
Smerten modeller præsenteres her opfylder mange af de ovennævnte kriterier gør dem særligt nyttigt til kliniske studier i både raske forsøgspersoner og patienter. Den multimodale smerte opgave batteri, der er pharmedes her omfatter elektrisk stimulation opgave, pres stimulation opgave, kolde pressor opgave, UVB inflammatorisk model, der inkluderer en termisk opgave, og en hæmmende betinget smerte modulation (ICPM) paradigme, der udnytter samspillet mellem de opgaver De menneskelige smerte modeller præsenteres her har været testet for prsedikativ gyldighed og pålidelighed både i deres egen ret og i kombination.
For nye og etablerede analgetika ens, foreslås en profilering tilgang, der udnytter pålidelige og forudsigelige multimodale smerte modeller. I modsætning til andre mere byrdefulde smerte opgaver, såsom kemisk (f.eks capsaicin, nerve vækstfaktor) hyperalgesi eller viscerale smerte modeller, kan smerten opgaver nævnt i denne protokol anvendes gentagne gange, hurtigt, kort sagt rækkefølge, med minimal byrde for emne og med en beskeden mængde udstyr. Ved at bruge et batteri af smerte biomarkører som den nævnt i denne protokol, (plasma) koncentration-effekt-relationer kan etableres fører til bedre vurdering af et lægemiddels farmakologiske aktivitet. Derved kan mere rationelle valg foretages vedrørende den terapeutiske virkning af et lægemiddel i stedet for blot at bruge dyredata og den maksimalt tolererede dosis stammer fra utilsigtede hændelser 7.
Udformningen af et klinisk studie udnytte disse smerter modeller kræver omhyggelig consideration. Mens de førnævnte smerte modeller giver et egnet grundlag for screening potentielt smertestillende lægemidler, brug for andre faktorer, der skal overvejes, især under hensyntagen til de farmakologiske mekanismer af lægemidlet og dets farmakokinetik 21. bør anvendes Standard praksis for at forske analgetika, herunder brug af positive kontroller og designe undersøgelser, randomiserede (afbalanceret, hvis relevant), placebo-kontrolleret, og dobbelt-blind. Desuden er det afgørende, at smerte opgaver udføres konsekvent mellem fag, med standardiserede instruktioner og miljømæssige forhold. Mens der er risiko for en interaktion mellem opgaver f.eks sensibilisering eller additive effekter, omhyggelig undersøgelse design og ensartet koncentration af opgaverne minimerer denne. Faktisk er en af disse interaktioner benyttet sig af i dette batteri ved at indarbejde ICPM paradigme.
Når det besluttes at omfatte smerte opgaver i en undersøgelse, atsamlede byrde af undersøgelsen bør betragtes som det kan begrænse antallet af behandlingsgrupper eller antallet af gange, en opgave gentages. Hvis der anvendes andre opgaver, fx mål for sedation eller årvågenhed, dette kan begrænse det samlede antal opgaver et emne kan udføre en studiegruppe dag; dette er især tilfældet, hvis andre end raske voksne populationer er opført fx unge eller kroniske smertepatienter.
En række validerede smerte opgaver tidligt i lægemiddeludvikling er afgørende for at bygge bro fund i laboratoriet, og dem i den kliniske situation, give værdifulde oplysninger med hensyn til virkningsmekanismen for et nyt lægemiddel, vælge den mest gældende patientpopulation, der skal undersøges, og fastslå den mest relevante nociceptive test for mere intensiv PK / PD modellering. PK / PD-modellering kan bruges til at identificere respondenter og ikke-respondenter, bedre estimere tidsforløbet for analgesi eller støtte i development af forskellige formuleringer 12. Ved at karakterisere analgetika i både raske forsøgspersoner og patienter, kan der etableres en translationel sammenhæng mellem tidlig udviklingsfase og klinikken. Det kan også bruges til at give oplysninger om den smerte fysiologi og patofysiologi i disse populationer 14. Til sidst, kan evnen til at linke effekten profilen af et lægemiddel til den smerte profilen for en patient vejlede individualiserede behandlinger i fremtiden en.
Humane smerte modeller er værdifulde værktøjer, der anvendes til at vurdere den analgetiske potentiale nye forbindelser og forudsige deres kliniske effekt. Selv om gennemførelsen af disse modeller kan være komplekse og mangesidede, med korrekt udførelse, kan disse smerter modeller giver prædiktive og pålidelige resultater.
The authors have nothing to disclose.
Vi vil gerne takke Esther Davidse, Michiel Weber, Rens Batist, Joop van Gerven og alle andre ansatte er involveret i udviklingen af disse smerter opgaver.
Analogue–to-digital converter | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | Power1401mkII | |
eVAS slider | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | custom built | |
Ag-AgCl electrodes | 3M Health Care, St Paul, Canada | Ag-AgCl Red Dot™ 2560 Electrodes | |
Ohmmeter | Generic device | Not applicable | |
Constant current stimulator | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | DS5 | |
11 cm wide tourniquet cuff | VBM Medizintechnik GmbH, Sulz, Germany | REF 20-90-722 | modified with Y-tube connector (REF 88404) so both chambers fill simultaneously |
Electro-pneumatic regulator | SMC Corporation, Tokyo, Japan | ITV1030-31F2N3-Q | |
Warm water bath & thermostat | LAUDA, Germany | Ecoline E125 | |
Cold water bath and thermostat | LAUDA, Germany | Ecoline E212 | |
35 cm tourniquet | VBM Medizintechnik GmbH, Sulz, Germany | REF 20-54-711 | |
Florescent tubes | Philips, Eindhoven, Netherlands | 36W TL01 Narrow-band | |
30 mm x 30 mm thermode | Medoc, Israel | TSA-II (2001) Neurosensory Analyzer | |
Skin preparation gel | Weaver and Company | Nuprep | |
Sphygmomanometer | Generic device | Not applicable |