Een onvoorspelbare chronische milde stress protocol voor Aansporen depressieve symptomen, gedragsveranderingen en Negatieve Health Outcomes in Knaagdieren

Depressieve psychische aandoening is een complexe neurologische aandoening die momenteel wordt erkend als een belangrijke oorzaak van invaliditeit en ziektelast wereldwijd. De NIMH meldt dat ongeveer 12% van de Amerikanen lijden aan klinische depressie, met twee keer zoveel vrouwen getroffen versus mannen ^1. In de VS alleen, depressie is goed voor miljarden dollars de directe kosten van de gezondheidszorg en een geschatte $ 193.000.000.000 meer in de indirecte kosten (verlaagde winst en verlies van productiviteit) ^2. Symptomen van depressie omvatten anhedonie, gewichtsveranderingen en slaap cycli verlaagde lichaamsbeweging en persoonlijke hygiëne, gevoelens van wanhoop of schuld en / of terugkerende gedachten aan de dood of zelfmoord. Gedurende het laatste decennium, epidemiologische en klinische studies hebben aangetoond dat depressie een onafhankelijke risicofactor voor cardiovasculaire ziekte (CVD) morbiditeit en mortaliteit ³ en voorspellend is ernstiger prognose cardiovasculaire pathologieën, waaronder eentherosclerosis, hypertensie, myocardiaal infarct en coronaire hartziekte, ongeacht voorgeschiedenis van openlijke CVD ^4. Ondanks de toenemende prevalentie en nadelige gevolgen voor de volksgezondheid van depressie, is de etiologie en verwante pathofysiologie van deze ziekte slecht begrepen en de heterogeniteit van de aandoening als gevolg van diverse factoren (bijvoorbeeld, genetische, biologische, en omgevingscomponenten) heeft klinische diagnose moeilijk maakte bepalen.

Bewijsmateriaal wijst erop dat onoplosbare psychologische stress is een belangrijke bijdragende factor voor het ontwikkelen van depressieve ziekten en kan ook een krachtige pathogene factor het koppelen van depressie en HVZ, deels als gevolg van verstoring en ontregeling van de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA) as ^5,6 zijn. Disfunctie van de HPA-as is een belangrijk mechanisme dat is gekoppeld aan de gedrags- en fysiologische veranderingen waargenomen in depressie en de ontwikkeling van verschillende CVD risicofactoren, inclusiefdyslipidemie, obesitas en diabetes ^7. Meerdere preklinische modellen van depressie zijn ontwikkeld in een poging om het mechanisme van veranderde HPA werking eigen klinische depressie repliceren; dergelijke modellen verschaffen een gevalideerde methoden voor het onderzoeken van de gedragsmatige, neurologische en fysiologische veranderingen die met chronische en acute stress bij dieren. De geldigheid van een diermodel van de ziekte is gebaseerd op de relevantie van het ontstaan ​​en de progressie van het model vormgeving en de mogelijkheid om anatomische, neurofysiologische recapituleren en gedragskenmerken waargenomen bij menselijke ziekte. Daarnaast moet preklinische respons op behandelingen (bijvoorbeeld SSRI's) vergelijkbare resultaten met die waargenomen in klinische settings opleveren.

Verschillende diermodellen van door stress veroorzaakte depressie worden momenteel gebruikt in onderzoek, zoals aangeleerde hulpeloosheid, vroege leven stress en sociale nederlaag stress. Echter, elk van deze modellen heeft inherente nadelendat het verminderen van hun translationele werkzaamheid ^8. In de afgelopen decennia is het onvoorspelbare chronische milde stress (UCMS) protocol ontpopt als een van de meest translationeel relevante modellen voor het bestuderen van de pathofysiologie van depressie bij knaagdieren ^9. Dit model is gebaseerd op het fundamentele concept dat chronische blootstelling aan stressoren verstoort stressrespons systemen en uiteindelijk leidt tot de ontwikkeling van depressieve stoornissen. Tijdens de UCMS protocol worden de dieren blootgesteld aan een willekeurig aantal milde milieu- en sociale stressfactoren op een dagelijkse basis. Een belangrijke factor die de relevantie van dit model voor menselijke situaties verbetert ligt in de hoge mate van onvoorspelbaarheid en onbeheersbaarheid van de stressoren, alsmede het tijdstip waarop zij worden ingebracht. Daarnaast is de UCMS protocol gebruikt slechts milde stressoren, in plaats van te vertrouwen op het vroege leven of agressieve fysieke stimuli. Gedurende UCMS blootstelling depressief gedrag ontwikkelen en zijn vergelijkbaar met CLINical symptomen, waaronder verminderde gevoeligheid voor beloningen (anhedonie), veranderingen in de fysieke activiteit en onderzoekend gedrag (hulpeloosheid en wanhoop), verslechtering van de vacht staat en veranderde seksuele activiteit ^10. Bijna alle aantoonbare symptomen van depressie gemeld middels dit model, en studies hebben aangetoond dat deze gedragingen enkele weken aanhouden na beëindiging van stress. Bovendien kunnen deze UCMS geïnduceerde depressieve gedrag geleidelijk worden gerespecteerd door chronische, maar niet acute behandeling met name antidepressiva, wat suggereert soortgelijke neurologische effecten van therapeutische verbetering die nauw weerspiegelt de klinische werking en variabele effectiviteit van deze middelen bij mensen ^{11,14- 18.} Hier melden wij een gedetailleerde beschrijving van de UCMS protocol en beschrijven typische gedrags- en vasculaire resultaten bij muizen.