Transgene musemodeller har vært medvirkende til å evaluere patofysiologien ved Alzheimers sykdom (AD), så vel som potensialet for terapeutiske intervensjoner. Kognitive oppgaver, slik som Morris vannlabyrint (MWM), blir ofte brukt med disse modellene for å identifisere de molekylære korrelater hukommelsessvikt og for å vurdere effekten av pre-kliniske medikamenter. Det avgjørende er imidlertid at det dynamiske området for den kognitive oppgaver være bred nok til å detektere subtile behandlingseffekter. Med musemodeller av AD, kognitiv svikt er vanligvis aldersavhengig, og mus viser progressive nedgang i ytelse (f.eks ^1). Bruk av en følsom kognitiv oppgave kan tillate deteksjon av små forskjeller tidligere i dyrets liv, og dermed redusere kostnadene forbundet med aldring dyr. For eksempel å redusere antall treningsforsøk i hippocampus-avhengig Barnes labyrint 15-5 økt vanskelighetsgraden av oppgaven, noe som resulterer i detection av underskudd i 3xTg modellen i en tidligere alder enn tidligere rapportert ^to. Tidligere deteksjon av underskudd tilbyr ikke bare mye tid og kostnadsbesparelser, det øker også sannsynligheten for at de molekylære endringer liggende kognitiv svikt kan identifiseres.

En faktor som påvirker følsomheten av kognitive oppgaver er den genetiske bakgrunnen stamme av musemodell. For eksempel BALB / c-mus utviser overlegen ytelse i læring og hukommelsesoppgaver i forhold til andre stammer, slik som C57BL / 6 ^3. F1 FVB / N x 129S6 bakgrunn brukes til to av de mest anvendte modeller av AD, den Tg2576 og RTG (TauP301L) 4510-modeller. Denne belastningen viser overlegen læringsevne i MWM forhold til andre stammer, inkludert B6 / SJL mus ^fire. På grunn av denne overlegne læringsevne, kan bruk av en enkelt sonde etter omfattende opplæring maskere gruppeforskjeller som følge av over-trening. I tillegg følsomheten værey av probe forsøk kan være aldersavhengig. Vi har tidligere vist at tidligere sonde studier etter begrenset skjult plattform trening, er mer følsomme for forskjeller i ung Tg2576 sammenlignet med unge transgene-negative kull kontroller enn er probe forsøk satt inn etter mer omfattende opplæring ^fem. I kontrast probe forsøk følgende omfattende opplæring er mer sensitive eldre (20-25 mnd) Tg2576 mus sammenlignet med eldre søsken enn er tidligere sonde prøvelser ^5. Ved spredt probe studier gjennom trening, er sannsynligheten for at en følsom prøve vil bli identifisert økes, særlig hvis langsgående testing er utført, og følsomheten for en spesiell sondeprøve er aldersavhengig. Figur 1 viser den overlegne ytelsen til F1 FVB / N x 129S6 mus i henhold til den protokoll som er optimalisert for denne stamme, sammenlignet med mus av B6 / SJL bakgrunn trent i henhold til en protokoll med mer omfattende opplæring.

Den MWM ergenerelt antatt å gi pålitelige tiltak som er reproduserbar tvers av både tid og laboratorier ^6. For eksempel ble det primære protokollen opprinnelig brukt av vår Minnesota laboratorium ^1,7 implementert med mindre modifikasjoner på West Virginia University ^8. Tilsvarende ble tilsvarende nivåer av verdifall observert i RTG (TauP301L) 4510 mus i forhold til å kontrollere littermates hvis holdt under patogenfrie eller konvensjonelle betingelser ^ni. Imidlertid kan testomgivelsene påvirke sensitiviteten av MWM oppgaven. Faktorer som rommets belysning, luftventiler, temperaturgradienter, og lyder som alle bidrar til miljømessige signaler ^fire som kan til slutt påvirke ytelsen. Ved vårt laboratorium og Minnesota vivarium ble flyttet til en ny bygning, opp til en 38% reduksjon i vill-type ytelse ble observert, vesentlig redusere det dynamiske område av oppgaven og evnen til å påvise transgene-relaterte mangler. Denne endringen i performance skjedde til tross utforme testing rom for å være av tilsvarende størrelse og konfigurasjon, og bruker det samme gjelder visuelle signaler. En "re-optimalisering" av den opprinnelige protokoll var nødvendig for å øke det dynamiske område for det MWM oppgave i det nye testmiljøet.

Her den opprinnelige protokoll tilpasset for bruk med F1 FVB / N x 129S6 bakgrunn ⁵ er beskrevet. Fordi noen studier tyder på stress er forbundet med dårlig ytelse MWM ¹⁰ og pre-håndtering kan lindre dette stress-indusert underskudd i ytelse ^11, ble en pre-håndteringsprotokoll utviklet for å akklimatisere musene til innføring og fjerning av bassenget før MWM testing . Etter pre-behandling, mus gjennomgå trening synlig plattform, hvor en hevet plattform er merket med et flagg. Synlig plattform trening brukes til å identifisere mus med ytelsesproblemer knyttet til sensorimotor unormalt. Ved hjelp av eksklusjonskriteriene er beskrevet i prot§ ocol, performance-inkompetente mus blir fjernet fra påfølgende undersøkelser av skjult plattform trening og sonde prøvelser. Svekkelser i skjulte plattformen opplæring og sonde studier tolkes som kognitiv svikt fordi sensorimotoriske ytelse er tatt ut av dataene. Etter fullførelse av synlig plattform trening, mus begynne skjult plattform trening hvor plattformen er nedsenket i vann, og forblir i den samme posisjon i forhold til eksterne signaler. Studier der plattformen er fjernet (probe studier) er ispedd hele skjult plattform trening for å vurdere påvirkning av ytterligere opplæring. Fordi sonde forsøk skjer ved begynnelsen av hver dag, før ytterligere skjult plattform trening, sonde forsøk måler evnen til dyret å huske plasseringen av plattformen etter en 20 timers forsinkelse, ansett som et mål for referanselageret ^12. Til slutt, hvordan denne originale protokollen ble re-optimalisert når endringer i testmiljøetforstyrret kontroll ytelse er beskrevet.