Transgene musemodeller har været medvirkende til at evaluere patofysiologien for Alzheimers sygdom (AD), samt potentialet terapeutiske indgreb. Kognitive opgaver, såsom Morris water maze (MWM), er almindeligt anvendt med modellerne for at identificere de molekylære korrelater til hukommelsessvigt og vurdere effektiviteten af ​​prækliniske lægemidler. Det er imidlertid afgørende, at den dynamiske område af kognitiv opgave være brede nok til at registrerer små behandlingseffekter. Med musemodeller for AD, kognitive typisk aldersbetinget, og musene vise progressive fald i ydeevne (f.eks ^1). Anvendelse af en følsom kognitiv opgave kan tillade afsløring af subtile forskelle tidligere i dyrets liv, og derved reducere omkostningerne i forbindelse med aldrende dyr. For eksempel at reducere antallet af uddannelse forsøg i hippocampus-afhængige Barnes labyrint 15-5 øget opgavens vanskelighed, hvilket resulterer i detection af underskud i 3xTg modellen i en tidligere alder end tidligere rapporteret ^2. Tidligere påvisning af underskud ikke kun tilbyder megen tid og omkostningsbesparelser, det øger også sandsynligheden for, at der kan identificeres de molekylære forandringer underliggende kognitive mangler.

En faktor, der påvirker følsomheden af ​​kognitive opgaver er den genetiske baggrund stamme af musemodel. For eksempel BALB / c-mus udviser overlegen præstation i indlæring og hukommelse opgaver i forhold til andre stammer, såsom C57BL / 6 ^3. F1 FVB / N x 129S6 baggrund bruges til to af de mest udbredte anvendte modeller af AD, den Tg2576 og RTG (TauP301L) 4510-modeller. Denne stamme udviser overlegen indlæringsevne i MWM forhold til andre stammer, herunder B6 / SJL-mus ^4. På grund af denne overlegne indlæringsevne, kan brugen af ​​en enkelt sonde efter omfattende træning maske gruppeforskelle skyldes over-uddannelse. Derudover sensitivity fra sonde forsøg kan være aldersbetinget. Vi har tidligere vist, at tidligere forsøg sonde, efter begrænset skjult platform træning, er mere følsomme over for forskelle i unge Tg2576 sammenlignet med unge transgene-negative kuld kontrol end er probe forsøg indsat efter mere omfattende uddannelse ^5. I modsætning hertil sonde forsøg efter omfattende uddannelse er mere følsomme i ældre (20-25 måned) Tg2576 mus sammenlignet med ældre søskende end er tidligere sonde forsøg ^5. Ved at indflette sonde retssager i hele uddannelsen, er sandsynligheden for, at en følsom retssag vil blive identificeret øges, især hvis langsgående test er udført, og følsomheden af en særlig sonde forsøget er aldersbetinget. Figur 1 viser den overlegne ydeevne F1 FVB / N x 129S6 mus under protokol optimeret til denne stamme sammenlignet med mus i B6 / SJL baggrund uddannet under en protokol med mere omfattende uddannelse.

Den MWM ergenerelt menes at give pålidelige foranstaltninger, der er reproducerbare tværs af både tid og laboratorier ^6. For eksempel blev det primære protokol oprindeligt blev brugt af vores Minnesota laboratorium ^1,7 succesfuldt implementeret med mindre modifikationer på West Virginia University ^8. Ligeledes blev ensartede værdiforringelse observeret i RTG (TauP301L) 4510 mus i forhold til at kontrollere søskende hvis opstaldet under patogenfrie eller konventionelle betingelser ^9. Imidlertid kan testmiljø påvirke følsomheden af ​​MWM opgave. Faktorer som rumbelysning, lufthuller, temperaturgradienter og lyde alle bidrage til miljømæssige signaler ^4, der i sidste ende kan påvirke ydeevnen. Når vores Minnesota laboratorie- og vivarium blev flyttet til en ny bygning, op til en reduktion af vildtype ydeevne 38% blev observeret, væsentligt reducerer den dynamiske område af opgaven og evnen til at detektere transgene-relaterede underskud. Denne ændring i performance skete trods designe test plads til at være af tilsvarende størrelse og konfiguration, og bruger de samme anvendte visuelle indtryk. En "re-optimering" af den oprindelige protokol var forpligtet til at øge dynamikområdet af MWM opgave i det nye testmiljø.

Her den oprindelige protokol skræddersyet til brug med F1 FVB / N x 129S6 baggrund ⁵ beskrives. Fordi nogle undersøgelser tyder på stress er forbundet med dårlig MWM præstation ¹⁰ og pre-behandling kan afhjælpe dette stress-induceret underskud i ydeevne ¹¹ blev en pre-håndtering protokol designet til at akklimatisere mus til indføring og fjernelse af puljen før MWM test . Efter pre-håndtering, mus gennemgår synlig platform træning, hvor en forhøjning er markeret med et flag. Synlig platform træning anvendes til at identificere mus med ydeevnen problemer relateret til sensomotoriske abnormiteter. Brug af udelukkelseskriterier beskrevet i protocol sektion, performance-inkompetente mus fjernes fra efterfølgende undersøgelser af skjulte platform uddannelse og sonde forsøg. Nedskrivninger i skjulte platform uddannelse og sonde forsøg tolkes som kognitive mangler, fordi sensorimotorisk ydeevne indregnet ud af dataene. Efter afslutning af synlig platform træning, begynder mus skjult platform træning hvor platformen er nedsænket i vand og forbliver i samme position i forhold til eksterne signaler. Forsøg, hvor platformen er fjernet (probe forsøg) veksler hele skjult platform træning for at vurdere indflydelsen af ​​yderligere uddannelse. Fordi probe forsøg sker i begyndelsen af hver dag, før yderligere skjulte platform træning, probe forsøg måler evnen af dyret til at huske placeringen af platformen efter en 20 timers forsinkelse, betragtes et mål for henvisning hukommelse ^12. Endelig måder, hvorpå denne originale protokol blev re-optimeret, når forandringer i testmiljøforstyrret kontrol ydeevne beskrives.