Evaluación del desempeño funcional en el<em> Mdx</em> Modelo de ratón

La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es la enfermedad neuromuscular más común que afecta a 1:5.000 varones recién nacidos. Esta enfermedad pérdida de masa muscular severa y progresiva es causada por mutaciones en el gen de la DMD que alteran el marco de lectura abierto y previenen la síntesis de la proteína distrofina funcional. Las fibras musculares que carecen de distrofina son vulnerables al daño inducido por el ejercicio. En caso de agotamiento de la capacidad de regeneración del músculo, y debido a la inflamación crónica del músculo dañado, fibras son reemplazadas por tejido conectivo y grasa, que posteriormente conducen a una pérdida de la función. En general, los pacientes con DMD pierden la deambulación de los miembros inferiores primeros en la segunda década. Más tarde, también los músculos de los brazos y la cintura escapular son afectados y los pacientes a menudo desarrollan escoliosis toracolumbar debido al debilitamiento asimétrica de los músculos que sostienen la columna vertebral. La ventilación asistida se requiere generalmente en la adolescencia o veinteañeros. Respiratorio y el corazón de plomo fracasoa la muerte en la tercera o cuarta década ^1.

Aunque el gen causante se ha descubierto hace más de 25 años ^2, no existe una cura disponible para la DMD. Sin embargo, la mejora de la atención de salud y el uso de corticosteroides han aumentado la esperanza de vida en el mundo occidental ^3. Con el uso de modelos animales como el ratón mdx, grandes avances en el descubrimiento de posibles estrategias terapéuticas se han hecho. El ratón mdx es el modelo de ratón DMD más utilizado. Tiene un punto de mutación en el exón 23 del gen murino Dmd y, en consecuencia carece de distrofina ^4. Durante el último par de años, muchas de las estrategias propuestas han progresado en los ensayos clínicos ^5-9. En estos ensayos, la mejora de la función muscular es el criterio principal de valoración, que subyace a la importancia de probar el beneficio de los compuestos sobre la función muscular en ratones durante la etapa de pre clínica de las pruebas.

Como DMDpacientes, también las fibras musculares negativas distrofina de ratones mdx son vulnerables al daño inducido por el ejercicio y la función muscular se deteriora en comparación con los ratones de tipo salvaje C57BL/10ScSnJ. Este deterioro se puede evaluar con una variedad de pruebas funcionales. Algunas de estas pruebas son no invasivos y no interfieren con la patología muscular (por ejemplo, la fuerza de prensión de la extremidad anterior, las pruebas que cuelgan y rotarod ejecución). Por lo tanto pueden ser utilizados para controlar la historia natural de la enfermedad o para determinar los efectos de los compuestos sobre la progresión de la enfermedad. Para obtener una imagen en profundidad de la influencia de los compuestos sobre la función muscular en ratones mdx, un régimen de ensayo funcional que no interfiera con la progresión de la enfermedad que consiste en todas estas pruebas se puede utilizar ^10.

Alternativamente, forzada la cinta rodante puede ser utilizado para exacerbar intencionalmente progresión de la enfermedad y probar las capacidades de protección de compuestos ^11. La cinta también puede serutiliza como medida de resultado en el que tiempo de funcionamiento hasta el agotamiento se mide ^12, o como una herramienta para los ratones mdx de fatiga para que rinden menos en una prueba de funcionamiento posterior garantizar mayores diferencias en el rendimiento entre los grupos de tratamiento ^13. Al elegir las pruebas funcionales, su efecto sobre la progresión de la enfermedad se debe tener en cuenta especialmente cuando se prueba los ratones distróficos como el ratón mdx ^14.

Se describen en detalle cómo realizar las pruebas funcionales más utilizadas de una manera fiable y reproducible sobre la base de los procedimientos de operación estándar disponibles de la red TREAT-NMD. Haga clic aquí para visitar TREAT-NMD .