Ett förfarande för att studera effekten av Långvarig Food Begränsning av heroin Söker i abstinent råttor
Summary
En procedur som gör att en demonstration av robust förstärkning av läkemedel som söker i livsmedels begränsade råttor beskrivs. Efter heroin självadministrering utbildning, råttor gå igenom en abstinensperiod, i en drogfri miljö, då de är milt livsmedel begränsas. Drug seeking testas sedan i läkemedelsassocierade miljön.
Abstract
I humana narkomaner, kan exponering för narkotikarelaterade ledtrådar eller miljöer som tidigare i samband med narkotikamissbruk utlösa återfall under abstinens. Dessutom kan olika miljöutmaningar förvärra denna effekt, samt öka pågående drogintag.
Förfarandet beskriver vi här belyser effekterna av en gemensam miljöutmaning, mat begränsning, om drog begäret som uttrycks som en förstärkning av läkemedel som söker i avhållsamma råttor.
Råttor implanteras med kronisk intravenös iv katetrar, och sedan utbildade för att trycka på en hävstång för iv heroin under en period av 10-12 dagar. Efter den heroinsjälvadministrering fasen råttorna bort från operant kamrarna konditione och inrymt i djurvård anläggningen under en period av minst 14 dagar. Medan en grupp upprätthålles under obegränsad tillgång till mat (sated grupp) är en andra grupp (FDR grupp) som utsätts för en mileld mat begränsning regim som leder till deras kroppsvikt bibehålls på 90% av sin icke-begränsad kroppsvikt. På dag 14 av mat begränsning råttorna återförs till drogen-utbildningsmiljö, och en drog-söker testet körs under utdöendeförhållanden (dvs.. Hävarmspressar inte leder till heroin leverans).
Förfarandet presenteras här resulterar i en mycket robust ökning av heroin söker på testdag i maten begränsade råttor. Dessutom, jämfört med de akuta livsmedelsbrist manipulationer som vi har använt tidigare, är det nuvarande förfarandet ett mer kliniskt relevant modell för effekterna av kalorimängden på drogsökande. Dessutom kan det vara närmare det mänskliga tillståndet eftersom råttorna inte behöver gå igenom en utdöende-träningsfasen innan läkemedels söker test, som är en integrerad del av den populära återanställning förfarandet.
Introduction
En av de största svårigheterna vid behandling av narkotikamissbruk är den höga graden av återfall, även efter långa perioder av avhållsamhet 1,2. Studier på humana missbrukare har identifierat ett kritiskt bidrag som miljöutmaningar, till exempel exponering för läkemedelsassocierade diskreta ledtrådar eller miljöer 3 och stressande livshändelser 4, till återfall. En gemensam miljöutmaning som befanns ha en effekt på narkotikamissbruk och begäret är kronisk mat begränsning. Till exempel har det rapporterats att kronisk kalorirestriktion är associerad med ökad cigarettrökning 5. Dessutom är bantning svårighetsgrad (kalorimängden) positivt korrelerad med en ökad frekvens av missbruk hos unga kvinnor 6. Men de bakomliggande hjärnmekanismer inte helt klarlagda.
På grund av praktiska och etiska överväganden som rör människors forskning, djurmodeller have utvecklats för att identifiera relevanta neurala mekanismer. Vi har tidigare använt handläggningen av återinträdet 7,8 påvisa återupptas släckt drog söker hos råttor som utsätts för akut (24-48 timmar) livsmedelsbrist 9,10. Men det är en del av handläggningen av återinträdet en utdöende period som inte är ett vanligt inslag i narkotikamissbruk behandlingar 11 (men se Epstein et al. 12 för en omfattande diskussion om giltigheten av handläggningen av återinträdet). Dessutom, i det särskilda fallet med kost manipulationer hos människor, bara kronisk mat begränsning, men inte akut livsmedelsbrist, visade sig effektivt öka dopning 5,13.
Vi har därför föreslagit ett "avhållsamhet förfarande" 14 som möjliggör studier av effekterna av kronisk mat begränsning på drogsökande. Med användning av denna procedur har vi nyligen visat en kraftig ökning av heroin söker i avhållsamma råttor efter exponering för 14 dagar av mild mat begränsning 15.
Protocol
Representative Results
Discussion
Det förfarande som beskrivs här har starka ansikte giltighet eftersom 1) den möjliggör frivillig drogintag och kontroll över läkemedelsadministrering, 2) den använder ett administrationssätt som är vanligt i mänskliga missbrukare, 3) det reflekterar (relativt) långa perioder av drogexponering och avhållsamhet, och 4) den undviker utrotning utbildning innan drogen som söker testet som är en integrerad del av handläggningen av återinträdet men ses sällan i mänskliga missbrukare 14. Dessutom p…
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Detta arbete stöddes av naturvetenskap och teknik rådet Discovery Program (USA: 298.915), Fonds de Recherche du Quebec – Santé (CSBN), och Kanada forskning Stolar Program (US).
Materials
| Name | Company | Catalogue Number |
| Ketamine (Vetalar, 100 mg/ml) | Bioniche Animal Health | Obtained through local distributer |
| Xylazine (Rompun, 100 mg/ml) | Bayer | Obtained through local distributer |
| Heroin HCl | National Institute for Drug Abuse, Research Triangle Park, NC, USA | |
| Anafen injection 1 mg/ml Vial/20 ml | CDMV, Canada | 12868 |
| Equipment | ||
| Name | Company | Catalogue Number |
| Silastic tubing (ID 0.02, OD 0.037) | Fisher Scientific | 1118915A |
| GE marine silicon | GE | SE-1134 |
| Tygon tubing (ID 0.02, OD 0.060) | VWR | 63018-044 |
| Cannulae (22 G, 5-up) | Plastics One | C313G-5up |
| Liquid swivels, plastic, 22 G | Lomir Biomedical, Inc. | RSP1 |
| Fixed speed infusion pump (3.3 rpm) | Coulbourn Instruments | A73-01-3.3 |
| Rat test cage | Coulbourn Instruments | H10-11R-TC |
| Stainless steal grid floor | Coulbourn Instruments | H10-11R-TC-SF |
| House light-rat | Coulbourn Instruments | H11-01R |
| Single high-bright cue-rat | Coulbourn Instruments | H11-03R |
| Tone module 2.9 kHz | Coulbourn Instruments | H12-02R-2.9 |
| Retractable lever-rat | Coulbourn Instruments | H23-17RA |
| Balance arm | Coulbourn Instruments | H29-01 |
| Sound attenuation boxes | Concordia University | Home made |
| System controller 2 | Coulbourn Instruments | SYS CTRL 2 |
| System power base | Coulbourn Instruments | H01-01 |
| Habitest Universal Linc | Coulbourn Instruments | H02-08 |
| Environment connection board & Linc cable | Coulbourn Instruments | H03-04 |
| Graphic State Notation 3 | Coulbourn Instruments | GS3 |
Referências
- Jaffe, J. H., Gilman, A. G., Rall, T. W., Nies, A. S., Taylor, P. Drug addiction and drug abuse. Goodman & Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics. , 522-573 (1990).
- O’Brien, C. P., McLellan, A. T. Myths about the treatment of addiction. Lancet. 347, 237-240 (1996).
- Childress, A. R., Ehrman, R., Rohsenow, D. J., Robbins, S. J., O’Brien, C. P., Lowinson, J. W., Luiz, P., Millman, R. B., Langard, G. Classically conditioned factors in drug dependence. Substance abuse: A comprehensive textbook. , 56-69 (1992).
- Sinha, R. How does stress increase risk of drug abuse and relapse?. Psychopharmacology. 158, 343-359 (2001).
- Cheskin, L. J., Hess, J. M., Henningfield, J., Gorelick, D. A. Calorie restriction increases cigarette use in adult smokers. Psychopharmacology. 179, 430-436 (2005).
- Krahn, D., Kurth, C., Demitrack, M., Drewnowski, A. The relationship of dieting severity and bulimic behaviors to alcohol and other drug use in young women. J. Subst. Abuse. 4, 341-353 (1992).
- de Wit, H., Stewart, J. Reinstatement of cocaine-reinforced responding in the rat. Psychopharmacology. 75, 134-143 (1981).
- Shaham, Y., Shalev, U., Lu, L., De Wit, H., Stewart, J. The reinstatement model of drug relapse: history, methodology and major findings. Psychopharmacology. 168, 3-20 (2003).
- Shalev, U., Highfield, D., Yap, J., Shaham, Y. Stress and relapse to drug seeking in rats: studies on the generality of the effect. Psychopharmacology. 150, 337-346 (2000).
- Tobin, S., Newman, A. H., Quinn, T., Shalev, U. A role for dopamine D1-like receptors in acute food deprivation-induced reinstatement of heroin seeking in rats. Int. J. Neuropsychopharmacol. 12, 217-226 (2009).
- Katz, J. L., Higgins, S. T. The validity of the reinstatement model of craving and relapse to drug use. Psychopharmacology. 168, 21-30 (2003).
- Epstein, D. H., Preston, K. L., Stewart, J., Shaham, Y. Toward a model of drug relapse: an assessment of the validity of the reinstatement procedure. Psychopharmacology. 189, 1-16 (2006).
- Zacny, J. P., de Wit, H. The effects of a restricted feeding regimen on cigarette smoking in humans. Addict. Behav. 17, 149-157 (1992).
- Fuchs, R. A., Lasseter, H. C., Ramirez, D. R., Xie, X. Relapse to drug seeking following prolonged abstinence: the role of environmental stimuli. Drug Discov. Today Dis. Models. 5, 251-258 (2008).
- D’Cunha, T. M., Sedki, F., Macri, J., Casola, C., Shalev, U. The effects of chronic food restriction on cue-induced heroin seeking in abstinent male rats. Psychopharmacology. 225, 241-250 (2013).
- Caprioli, D., Celentano, M., Dubla, A., Lucantonio, F., Nencini, P., Badiani, A. Ambience and drug choice: cocaine- and heroin-taking as a function of environmental context in humans and rats. Biol. Psychiatry. 65, 893-899 (2009).
