Um procedimento para estudar o efeito da restrição alimentar prolongada em heroína Buscando em ratos abstinentes
Summary
Um procedimento que permite uma demonstração de aumento robusto de droga que procura, em ratos com restrição de alimentos é descrito. Após o treinamento de auto-administração de heroína, os ratos passam por um período de abstinência, em um ambiente livre de drogas, durante a qual eles são levemente restrição alimentar. Procura de droga é então testada no ambiente associadas à droga.
Abstract
Em humanos viciados em drogas, a exposição a estímulos ou ambientes que foram previamente associados com o consumo de drogas associada à droga pode desencadear uma recaída durante a abstinência. Além disso, vários desafios ambientais pode exacerbar este efeito, bem como aumentar a ingestão do medicamento em curso.
O procedimento que descrevemos aqui destaca o impacto de um desafio comum ambiental, restrição alimentar, na ânsia de drogas que se expressa como um aumento da procura de droga em ratos abstinentes.
Os ratos são implantados com cateteres intravenosos iv crônicas e treinados para pressionar uma alavanca para iv heroína ao longo de um período de 10-12 dias. Após a fase de auto-administração de heroína os ratos são retirados das câmaras de condicionamento operante e alojados nas instalações de cuidados com os animais por um período de pelo menos 14 dias. Enquanto um grupo é mantido sob acesso irrestrito a alimentos (grupo saciado), um segundo grupo (grupo FDR) é exposto a um mild regime de restrição alimentar que resulta em seus pesos corporais mantida a 90% do seu peso corporal não restrita. No dia 14 de restrição alimentar os ratos são transferidos de volta para o ambiente de formação de drogas, e um teste de procura de droga é executado em condições de extinção (ou seja. Prensas de alavanca não resultam na entrega de heroína).
O procedimento aqui apresentado resulta em um aumento muito forte de busca de heroína no dia do teste nos ratos alimentos restrito. Além disso, em comparação com os agudos manipulações de privação alimentar que usamos antes, o procedimento atual é um modelo mais clinicamente relevante para o impacto da restrição calórica em busca de drogas. Além disso, pode ser mais estreita para a condição humana como os ratos não são obrigados a passar por uma fase de formação de extinção antes do teste de procura de droga, que é um componente integrante do processo de restabelecimento popular.
Introduction
Uma das principais dificuldades no tratamento da dependência de drogas é a alta taxa de recidiva, mesmo após longos períodos de abstinência 1,2. Estudos em humanos viciados identificaram uma contribuição crítica dos desafios ambientais, como a exposição a estímulos discretos associada à droga ou ambientes 3 e eventos estressantes da vida 4, para a recaída. Um desafio ambiental comum, que foi encontrado para ter um efeito sobre o consumo de drogas e desejo é restrição alimentar crônica. Por exemplo, foi relatado que a restrição calórica crônica está associada ao aumento do cigarro fumar 5. Além disso, a gravidade da dieta (restrição calórica) é positivamente correlacionada com um aumento da prevalência do uso de drogas em mulheres jovens 6. No entanto, os mecanismos cerebrais subjacentes não são totalmente compreendidos.
Devido a considerações práticas e éticas relacionadas à pesquisa humana, os modelos animais hav sido desenvolvido para identificar os mecanismos neuronais relevantes. Nós já usou o procedimento 7,8 reintegração de demonstrar retomada da droga extinta buscando em ratos expostos a aguda (24-48 horas) privação de alimentos 9,10. No entanto, uma parte integrante do processo de reintegração é um período de extinção que não é uma característica comum de tratamentos de dependência de drogas 11 (mas veja 12 Epstein et al., Para uma discussão abrangente sobre a validade do processo de reintegração). Além disso, no caso particular de manipulações dietéticas em seres humanos, apenas restrição alimentar crônica, mas privação de alimento não aguda, foi mostrado para aumentar a eficácia 5,13 de tirar drogas.
Conseqüentemente, sugerimos um "procedimento de abstinência" 14, que permite o estudo dos efeitos da restrição alimentar crônica em busca de drogas. Usando este procedimento que recentemente demonstraram um aumento robusto de heroin buscando em ratos abstinentes após a exposição a 14 dias de restrição alimentar leve 15.
Protocol
Representative Results
Discussion
O procedimento aqui descrito tem forte validade de face, porque 1) que permite a ingestão de drogas voluntária e controle sobre a administração da droga, 2) ele usa uma via de administração que é comum em viciados em humanos, 3) reflete (períodos) prolongados de exposição à droga e abstinência, e 4) que evita a formação de extinção antes do teste de procura de droga que é parte integrante do processo de reintegração, mas é raramente observada em viciados em humanos 14. Além disso, os mode…
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Este trabalho foi apoiado pelas Ciências Naturais e Engenharia Conselho Programa Discovery (EUA: 298915), o Fonds de Recherche du Quebec – Santé (CSBN), eo Canadá Research Chairs Programa (EUA).
Materials
| Name | Company | Catalogue Number |
| Ketamine (Vetalar, 100 mg/ml) | Bioniche Animal Health | Obtained through local distributer |
| Xylazine (Rompun, 100 mg/ml) | Bayer | Obtained through local distributer |
| Heroin HCl | National Institute for Drug Abuse, Research Triangle Park, NC, USA | |
| Anafen injection 1 mg/ml Vial/20 ml | CDMV, Canada | 12868 |
| Equipment | ||
| Name | Company | Catalogue Number |
| Silastic tubing (ID 0.02, OD 0.037) | Fisher Scientific | 1118915A |
| GE marine silicon | GE | SE-1134 |
| Tygon tubing (ID 0.02, OD 0.060) | VWR | 63018-044 |
| Cannulae (22 G, 5-up) | Plastics One | C313G-5up |
| Liquid swivels, plastic, 22 G | Lomir Biomedical, Inc. | RSP1 |
| Fixed speed infusion pump (3.3 rpm) | Coulbourn Instruments | A73-01-3.3 |
| Rat test cage | Coulbourn Instruments | H10-11R-TC |
| Stainless steal grid floor | Coulbourn Instruments | H10-11R-TC-SF |
| House light-rat | Coulbourn Instruments | H11-01R |
| Single high-bright cue-rat | Coulbourn Instruments | H11-03R |
| Tone module 2.9 kHz | Coulbourn Instruments | H12-02R-2.9 |
| Retractable lever-rat | Coulbourn Instruments | H23-17RA |
| Balance arm | Coulbourn Instruments | H29-01 |
| Sound attenuation boxes | Concordia University | Home made |
| System controller 2 | Coulbourn Instruments | SYS CTRL 2 |
| System power base | Coulbourn Instruments | H01-01 |
| Habitest Universal Linc | Coulbourn Instruments | H02-08 |
| Environment connection board & Linc cable | Coulbourn Instruments | H03-04 |
| Graphic State Notation 3 | Coulbourn Instruments | GS3 |
Referências
- Jaffe, J. H., Gilman, A. G., Rall, T. W., Nies, A. S., Taylor, P. Drug addiction and drug abuse. Goodman & Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics. , 522-573 (1990).
- O’Brien, C. P., McLellan, A. T. Myths about the treatment of addiction. Lancet. 347, 237-240 (1996).
- Childress, A. R., Ehrman, R., Rohsenow, D. J., Robbins, S. J., O’Brien, C. P., Lowinson, J. W., Luiz, P., Millman, R. B., Langard, G. Classically conditioned factors in drug dependence. Substance abuse: A comprehensive textbook. , 56-69 (1992).
- Sinha, R. How does stress increase risk of drug abuse and relapse?. Psychopharmacology. 158, 343-359 (2001).
- Cheskin, L. J., Hess, J. M., Henningfield, J., Gorelick, D. A. Calorie restriction increases cigarette use in adult smokers. Psychopharmacology. 179, 430-436 (2005).
- Krahn, D., Kurth, C., Demitrack, M., Drewnowski, A. The relationship of dieting severity and bulimic behaviors to alcohol and other drug use in young women. J. Subst. Abuse. 4, 341-353 (1992).
- de Wit, H., Stewart, J. Reinstatement of cocaine-reinforced responding in the rat. Psychopharmacology. 75, 134-143 (1981).
- Shaham, Y., Shalev, U., Lu, L., De Wit, H., Stewart, J. The reinstatement model of drug relapse: history, methodology and major findings. Psychopharmacology. 168, 3-20 (2003).
- Shalev, U., Highfield, D., Yap, J., Shaham, Y. Stress and relapse to drug seeking in rats: studies on the generality of the effect. Psychopharmacology. 150, 337-346 (2000).
- Tobin, S., Newman, A. H., Quinn, T., Shalev, U. A role for dopamine D1-like receptors in acute food deprivation-induced reinstatement of heroin seeking in rats. Int. J. Neuropsychopharmacol. 12, 217-226 (2009).
- Katz, J. L., Higgins, S. T. The validity of the reinstatement model of craving and relapse to drug use. Psychopharmacology. 168, 21-30 (2003).
- Epstein, D. H., Preston, K. L., Stewart, J., Shaham, Y. Toward a model of drug relapse: an assessment of the validity of the reinstatement procedure. Psychopharmacology. 189, 1-16 (2006).
- Zacny, J. P., de Wit, H. The effects of a restricted feeding regimen on cigarette smoking in humans. Addict. Behav. 17, 149-157 (1992).
- Fuchs, R. A., Lasseter, H. C., Ramirez, D. R., Xie, X. Relapse to drug seeking following prolonged abstinence: the role of environmental stimuli. Drug Discov. Today Dis. Models. 5, 251-258 (2008).
- D’Cunha, T. M., Sedki, F., Macri, J., Casola, C., Shalev, U. The effects of chronic food restriction on cue-induced heroin seeking in abstinent male rats. Psychopharmacology. 225, 241-250 (2013).
- Caprioli, D., Celentano, M., Dubla, A., Lucantonio, F., Nencini, P., Badiani, A. Ambience and drug choice: cocaine- and heroin-taking as a function of environmental context in humans and rats. Biol. Psychiatry. 65, 893-899 (2009).
