تخفيض في البطين الأيسر الإجهاد الحائط والتحسين في وظيفة في عدم قلوب باستخدام Algisyl-LVR
Summary
توضح هذه المقالة الإجراءات لزرع هيدروجيل رواية في عدم قلوب وقياس تأثيره على جدار البطين الأيسر الإجهاد وظيفة. وقد طبقت هذه الإجراءات بنجاح في الكلاب والبشر.
Abstract
والمقصود من حقن Algisyl-LVR، علاج تحت التطوير السريري، لعلاج المرضى الذين يعانون من تمدد عضلة القلب. وقد استخدم هذا العلاج مؤخرا للمرة الأولى في المرضى الذين لديهم أعراض فشل القلب. في جميع المرضى، وتحسين وظيفة القلب من البطين الأيسر (LV) بشكل كبير وذلك من خلال تخفيض ثابت من حجم LV والإجهاد الجدار. نحن هنا وصف هذا الإجراء العلاج الرواية والأساليب المستخدمة لقياس آثاره على جدار LV التوتر وظيفة.
Algisyl-LVR هو هلام البوليمر الحيوي تتكون من نا +-الجيني والكالسيوم 2 +-الجيني. تم تنفيذ الإجراء العلاج من خلال مزج هذين العنصرين ومن ثم الجمع بينهما في حقنة واحدة للحقن داخل عضلة القلب. تم حقن هذا الخليط ما بين 10 و 19 موقعا في منتصف الطريق بين القاعدة وقمة الجدار LV الحرة في المرضى.
التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI)، جنبا إلى جنبمع النمذجة الرياضية، وتستخدم لقياس آثار هذا العلاج في المرضى قبل العلاج وعند نقاط زمنية مختلفة خلال فترة الانتعاش. تم ترقيم السطوح نخابي والشغاف أول من صور الرنين المغناطيسي لإعادة هندسة LV في نهاية انقباض وانبساط في نهاية. ثم تم قياس حجم تجويف البطين الأيسر من هذه السطوح بناؤها.
تم إنشاء النماذج الرياضية من LV من هذه السطوح MRI-أعيد بناؤها لحساب الإجهاد ليف عضلي الإقليمية. شيد كل نموذج LV بحيث 1) أنه بتشوهات وفقا لعلاقة الإجهاد والانفعال التحقق من صحة سابقا من عضلة القلب، و 2) وتوقع حجم تجويف LV من هذه النماذج يطابق حجم MRI-المقاسة المقابلة في نهاية انبساط وانقباض نهاية . كان ملء الانبساطي محاكاة عن طريق تحميل سطح الشغاف LV مع ضغط نهاية الانبساط المقررة. كان الانقباضي تقلص محاكاة عن طريق تحميل في وقت واحد في نهايةسطح ocardial مع وصفه الضغط الانقباضي ونهاية الانكماش مضيفا نشط في الاتجاه ليف عضلي. تم حساب الإجهاد ليف عضلي الإقليمية في نهاية انبساط وانقباض نهاية من LV مشوه استنادا إلى علاقة الإجهاد والانفعال.
Introduction
ويعتبر الحد من جدار البطين الإجهاد حجر الزاوية في علاج قصور القلب 1. في أبسط أشكاله التي قدمها قانون لابلاس، جدار البطين الإجهاد يتناسب طرديا مع قطر من البطين والضغط البطيني، ويتناسب عكسيا مع سماكة جدار البطين. ويعتقد على نطاق واسع أن زيادة البطين جدار التوتر هو المسؤول عن عملية إعادة عرض السلبية التي البطينين تصبح تدريجيا المتوسعة، مما يؤدي في النهاية إلى فشل القلب 2. وقد أظهرت الدراسات السريرية والحيوان أن زيادة الإجهاد الجدار يؤدي الى تغييرات في البروتينات، مقلص تخليق عنصر والتعبير الجيني التي تدعم عملية إعادة عرض 3،4،5. وقد تبين أيضا زيادة التوتر الجدار لتكون مؤشرا مستقلا من احقة LV إعادة عرض 6،7.
وقد تم تطوير العديد من العلاجات والأجهزة الجراحية الجديدة مع ميلانالهدف entral للحد من البطين جدار التوتر في محاولة لمنع وعكس تطور قصور القلب في المرضى الذين يعانون 8،9،10. على الرغم من هذه العلاجات تشترك في نفس الهدف، تمكنوا من تحقيق ذلك بشكل مختلف. على سبيل المثال، الإجراء الجراحي الحد من البطين 10 تسعى للحد من البطين جدار الإجهاد عن طريق خفض جراحيا في حجم البطين الأيسر المتوسعة، لكن نتيجته هي موضع جدل 11،12.
مؤخرا، قد حصل على حقن مادة حيويا، Algisyl-LVR، إلى البطين الأيسر لعلاج تمدد عضلة القلب قدرا كبيرا من الاهتمام في الأوساط الطبية. وقد تبين أن هذا العلاج أن تكون فعالة في منع أو حتى عكس تطور قصور القلب في دراسات على الحيوانات 13،14، ومؤخرا، في التجارب السريرية البشرية 15. وعلى عكس الأجهزة الأخرى، ويسعى هذا العلاج للحد من جدار البطين الإجهاد عن طريق حقن مادة فيجدار البطين الأيسر لرشاقته ذلك.
معرفة مفصلة من جدار البطين الإجهاد، ولا سيما في البشر، ومع ذلك، لا يزال بعيد المنال. هذا النقص في المعرفة هو في المقام الأول لأن القوات أو الضغوط لا يمكن قياسها مباشرة في البطينين سليمة 16. على الرغم من شكل مغلق المعادلات التحليلية مثل قانون لابلاس يمكن تقدير جدار البطين الأيسر والإجهاد، وضعت من أجلها على أساس الافتراضات المقيدة والتي تشمل محور تناظر LV، توحد الخواص المادية والتجانس داخل LV. ونظرا لهذه العوامل، والتنبؤ من جدار البطين الإجهاد في LV الفعلي باستخدام قانون لابلاس غير دقيقة 17. لإزالة هذه القيود والحصول على التنبؤ أكثر دقة من التوتر جدار البطين، النمذجة الرياضية باستخدام طريقة العناصر المحدودة (FE) مع هندسة البطين المريض محددة ينبغي أن تستخدم بدلا من القانون المبسطة لابلاس 17.
طريقة FE هو نوتقنية merical التي يتم استخدامها في كثير من الأحيان إلى حل مجموعة من المعادلات التفاضلية الجزئية (PDE) واصفا مشكلة قيمة الحدود. هذه الطريقة مفيدة بشكل خاص عندما حل شكل مغلق من الصعب أو لا يمكن الحصول عليها من الناحية التحليلية. في سياق نموذج LV الرياضية المستخدمة لقياس البطين جدار الإجهاد، ومجموعة من المعادلات التفاضلية الجزئية هي المعادلات التي تحكم التوازن الميكانيكية (ميزان الزخم الخطي) التي تصف حركة LV عندما يتم تطبيق الضغط أو الحمل على سطح الشغاف من LV لل. عندما يتم استخدام طريقة FE، يتم تقسيم الجدار LV إلى مترابطة نطاقات فرعية أو عناصر (عادة المكعب مع 8 عقد الزاوية) التي تشوه وفقا لعلاقة الإجهاد والانفعال المنصوص عليها في عضلة القلب.
العلاقات الإجهاد والانفعال تصف تشوه كبير من LV خلال ملء السلبي في انبساط وانقباض أثناء نشط في انقباض تم التحقق من صحتها من قبل في الدراسات على الحيوانات الكبيرة. وعلى غرار LVأن ما يقرب من ثلاث مرات أكثر صلابة في الاتجاه ليف عضلي من في اتجاهات متعامدة مع اتجاه ليف عضلي أثناء انبساط 18. وعلى غرار الانكماش نشطة أثناء إنقباض القلب عن طريق زيادة صلابة من LV على طول اتجاه ليف عضلي. هذه الزيادة في صلابة هي وظيفة من الوقت ويعتمد على المتغيرات تجريبيا مثل تركيز الكالسيوم داخل الخلايا وطول قسيم عضلي 19.
باستخدام هذه العلاقة الإجهاد والانفعال محددة من عضلة القلب، وطريقة FE بحساب مواقف عقدية جديدة على أساس حمولة (ق) تطبق على LV. مرة واحدة وتحسب مواقف عقدية جديدة، سلالة الناتجة (على قدر من التشوه) والإجهاد يمكن تحديد في كل عنصر لإنتاج سلالة وتوزيع الضغط داخل LV.
هنا، ونحن الخطوط العريضة الخطوات المطلوبة لزرع Algisyl-LVR في المرضى وخلق المقابلة LV المريض محددةالنماذج الرياضية قبل وبعد العلاج لتحديد الجدار الإجهاد LV.
Protocol
Representative Results
Discussion
العلاج بالحقن Algisyl-LVR
حقن المواد في الحائط الحرة LV للحد من البطين جدار الإجهاد هو العلاج الرواية مصممة للمرضى الذين يعانون من تمدد عضلة القلب. وقد أظهرت هذه المعاملة وعدا كبيرا في الدراسات قبل السريرية والسريرية على حد سواء 15. وثمة، دراسة عشوائية لتقييم هذا العلاج كوسيلة من وسائل زيادة LV لمرضى فشل القلب الحاد (زيادة-HF) جارية منذ فبراير 2012.
ويجري حاليا وضع التكرار متعددة من المنتجات التي تستهدف شرائح مختلفة واحتياجات الطبيب السريري. في إصدار المنتج الجراحية للجراحين القلب، يتم تسليم الجينات في حقنة القياسية ونظام إبرة مصممة خصيصا للجراحين لإجراء الحقن من خلال شق جراحي صغير في الصدر (الحد الأدنى من بضع الصدر). يتم تنفيذ هذا الإجراء على زرع قلب ينبض. الخصائص الفيزيائية للالجينات هيدروليةروجيل على الحقن في عضلة القلب هي مماثلة لتلك التي من عضلة القلب الانبساطي، ويصبح زرع دائمة. ومن المتوقع أن تكون أقل مما كانت عليه في معظم الحالات 60 دقيقة، مما يحد من تعرض المريض إلى الحد الأدنى من الوقت التخدير مدة من إجمالي الإجراء المنطوق. قد توفر إصدار المنتج الثاني المرضى الذين يعانون من قصور القلب وهو الإجراء الذي يمكن أن يقوم بها القلب التداخلي، في بعض الحالات المعزولة، وغيرهم من المتخصصين في مختبر أمراض القلب موسع أو الهجين. كما أنه من شأنها أن تسمح آثار حادة لدراستها.
الكمي للإجهاد البطين الأيسر باستخدام النمذجة الرياضية
طريقة استخدام النمذجة الرياضية مع طريقة FE حاليا الطريقة الوحيدة لتحديد بالضبط في الجسم الحي الإجهاد جدار الإقليمية في البطينين. الجمع بين النمذجة الرياضية مع التصوير الطبي مثل التصوير بالرنين المغناطيسي تمكن واحد لحساب في الجسم الحي الإجهاد جدار الإقليمية في فين المريض محددةtricles وذلك للمساعدة في فهم حالة وظيفية من هذه البطينين وتحديد الآثار الميكانيكية للعلاج الحقن في المرضى.
على الرغم من أننا قد تعامل LV كمادة متجانسة هنا، يمكن لهذا الأسلوب أن يكون (وتمت) مدد لقياس في الجسم الحي البطين جدار التوتر في البطينين غير متجانسة، لا سيما، عندما احتشاء عضلة القلب غير موجودة. في مثل هذه الحالات، حدود احتشاء وborderzone المتاخمة لها يتعين تحديدها من التصوير بالرنين المغناطيسي باستخدام الجادولينيوم كعامل التباين. ويتم استيراد هذه الحدود إلى TrueGrid لخلق العناصر الموجودة بحتة داخل كل منطقة متميزة، وهما احتشاء، وborderzone والمنطقة النائية. يمكن تعيين معلمات المواد التي تعكس التغيرات المرضية في كل منطقة من خلال عناصر منها في LS-داينا. تم العثور على هذه المعلمات في المريض مع احتشاء عضلة القلب باستخدام عضلة القلب في الجسم الحي سلالة يقاس من الموسومة التصوير بالرنين المغناطيسي21. والمرضى الذين يحتاجون إلى إعادة التوعي الجراحية وغالبا ما تواجه الرجفان الأذيني خلال الفترة اللاحقة للعمليات الجراحية، الذي يرتبط مع نوعية سيئة للغاية بيانات التصوير بالرنين المغناطيسي الموسومة. تتطلب مثل هؤلاء المرضى أيضا بضعة أيام لفترة نقاهة من الجراحة. وهكذا، ضربات القلب 3D ورقطة تتبع قد تكون طريقة التصوير أكثر ملاءمة وعضلة القلب تقنية قياس الضغط من الموسومة التصوير بالرنين المغناطيسي لدراسة التأثيرات الحادة الناجمة عن العمليات الجراحية.
وأخيرا، استخدمنا البرمجيات التجارية Rapidform، Truegrid وLS-داينا في عملية توليد النماذج الرياضية المريض محددة من البطينين لأننا قد وجدت لها أن تكون فعالة بشكل عام في إنجاز المهام المنوطة بكل منهما. ومع ذلك، برامج أخرى متاحة، مثل الذراع (لتوليد FE شبكة) وABAQUS (أ حلالا FE) التي قد تكون أيضا مناسبة لخلق نماذج رياضية من البطينين.
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
وأيد هذه الدراسة من قبل القومي للقلب والرئة والدم المعهد المنح R01-HL-77921 -86400 و(JM لجوتشيوني).
Materials
| REGENTS | |||
| Na+-Alginate | LoneStar Heart, Inc | ||
| Ca2+-Alginate | LoneStar Heart, Inc | ||
| EQUIPMENT | |||
| MevisLab | Mevis Medical Solution | ||
| TrueGrid | XYZ Scientific Application, Inc | ||
| Rapidform | Inus Technology, Inc | ||
| LS-Dyna | Livermore Software Technology Corporation |
Referências
- Yin, F. C. Ventricular wall stress. Circ. Res. 49 (4), 829-842 (1981).
- Grossman, W. Cardiac hypertrophy: useful adaptation or pathologic process. Am. J. Med. 69 (4), 576-584 (1980).
- Swynghedauw, B. Development and functional adaptation of contractile proteins in cardiac and skeletal muscles. Physiol. Rev. 66 (3), 710-771 (1986).
- Komuro, I., Kurabayashi, M., Takaku, F., Yazaki, Y. Expression ofcellular oncogenes in the myocardium during the developmental stage and pressure-overloaded hypertrophy of the rat heart. Circ. Res. 62 (6), 1075-1079 (1988).
- Schunkert, H., Dzau, V. J., Tang, S. S., Hirsch, A. T., Apstein, C. S., Lorell, B. H. Increased rat cardiac angiotensin converting enzyme activity and mRNA expression in pressure overload left ventricular hypertrophy: effect on coronary resistance, contractility, and relaxation. J. Clin. Invest. 86 (6), 913-920 (1990).
- Aikawa, Y., Rohde, L., Plehn, J., Greaves, S. C., Menapace, F., Arnold, M. O., Rouleau, J. L., Pfeffer, M. A., Lee, R. T., Solomon, S. D. Regional wall stress predicts ventricular remodeling after anteroseptal myocardial infarction in the Healing and Early Afterload Reducing Trial (HEART): an echocardiography-based structural analysis. Am. Heart J. 141 (2), 234-242 (2001).
- Hung, C. L., Verman, A., Uno, H., Shin, S. H., Bourgoun, M., Hassanein, A. H., McMurray, J. J., Velazquez, E. J., Kober, L., Pfeffer, M. A., Solomon, S. D. VALIANT investigators. Longitudinal and Circumferential Strain Rate, Left Ventricular Remodeling, and Prognosis After Myocardial Infarction. J. Am. Coll. Cardiol. 56 (22), 1812-1822 (2010).
- Mann, D. L., Acker, M. A., Jessup, M., Sabbah, H. N., Starling, R. C., Kubo, S. H. Clinical evaluation of the CorCap Cardiac support device in patients with dilated cardiomyopathy. Ann. Thorac. Surg. 84 (4), 1226-1235 (2007).
- Grossi, E. A., Patel, N., Woo, J. Y., Goldberg, J. D., Schwartz, C. F., Subramanian, V., Feldman, T., Bourge, R., Baumgartner, N., Genco, C., et al. for the RESTOR-MV Study Group. Outcomes of the RESTOR-MV trial (randomized evaluation of a surgical treatment for off-pump repair of the mitral valve). J. Am. Coll. Cardiol. 56 (24), 1984-1993 (2010).
- Athanasuleas, C. L., Stanley, A. W. H., Buckberg, G. D. Restoration of contractile function in the enlarged left ventricle by exclusion of remodeled akinetic anterior segment: surgical strategy, myocardial protection and angiographic results. J. Card. Surg. 13 (6), 418-428 (1998).
- Jones, R. H., Velazquez, E. J., Michler, R. E., Sopko, G., Oh, J. K., O’Connor, C. M., Hill, J. A., Menicanti, L., Sadowski, Z., Desvigne-Nickens, P., Rouleau, J. L., Lee, K. L. STICH Hypothesis 2 Investigators. Coronary bypass surgery with or without surgical ventricular reconstruction. N. Engl. J. Med. 360 (17), 1705-1717 (2009).
- Buckberg, G. D., Athanasuleas, C. L., Wechsler, A. S., Beyersdorf, F., Conte, J. V., Strobeck, J. E. The STICH trial unravelled. Eur. J. Heart Fail. 12 (10), 1024-1027 (2010).
- Sabbah, H. N., Wang, M., Jiang, A., Ilsar, I., Sabbah, M. S., Helgerson, S., Peterson, R., Tarazona, N., Lee, R. Circumferential mid-ventricular intramyocardial injections of alginate hydrogel improve left ventricular function and prevent progressive remodeling in dogs with chronic heart failure. Circulation. 120, S912 .
- Yu, J., Christman, K. L., Chin, E., Sievers, R. E., Saeed, M., Lee, R. J. Restoration of left ventricular geometry and improvement of left ventricular function in a rodent model of chronic ischemic cardiomyopathy. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 137 (1), 180-187 (2009).
- Lee, R. J., Hinson, A., Helgerson, S., Bauerschmitt, R., Sabbah, H. N. Polymer-based restoration of left ventricular mechanics. Cell Transplant. 22 (3), 529-533 (2013).
- Huisman, R. M., Elzinga, G., Westerhof, N., Sipkema, P. Measurement of left ventricular wall stress. Cardiovasc. Res. 14 (3), 142-153 (1980).
- Zhang, Z., Tendulkar, A., Sun, K., Saloner, D. A., Wallace, A. W., Ge, L., Guccione, J. M., Ratcliffe, M. B. Comparison of the Young-Laplace law and finite element based calculation of ventricular wall stress: implications for post infarct and surgical ventricular remodeling. Ann. Thorac. Surg. 91 (1), 150-156 (2011).
- Guccione, J. M., McCulloch, A. D., Waldman, L. K. Passive material properties of intact ventricular myocardium determined from a cylindrical model. J. Biomech. Eng. 113 (1), 42-55 (1991).
- Guccione, J. M., Waldman, L. K., McCulloch, A. D. Mechanics of active contraction in cardiac muscle: Part II–Cylindrical models of the systolic left ventricle. J. Biomech. Eng. 115 (1), 82-90 (1993).
- Zhang, P., Guccione, J. M., Nicholas, S. I., Walker, J. C., Crawford, P. C., Shamal, A., Acevedo-Bolton, G., Guttman, M. A., Ozturk, C., McVeigh, E. R., Saloner, D. A., Wallace, A. W., Ratcliffe, M. B. Endoventricular patch plasty for dyskinetic anteroapical left ventricular aneurysm increases systolic circumferential shortening in sheep. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 134 (4), 1017-1024 (2007).
- Wenk, J. F., Klepach, D., Lee, L. C., Zhang, Z., Ge, L., Tseng, E. E., Martin, A., Kozerke, S., Gorman, J. H. 3. r. d., Gorman, R. C., Guccione, J. M. First evidence of depressed contractility in the border zone of a human myocardial infarction. Ann. Thorac. Surg. 93 (4), 1188-1193 (2012).
- Guccione, J. M., Kassab, G. S., Ratcliffe, M. B. . Computational cardiovascular mechanics: modeling and applications in heart failure. , (2010).
- Streeter, D. D., Spotnitz, H. M., Patel, D. P., Ross, J., Sonnenblick, E. H. Fiber Orientation in the Canine Left Ventricle during Diastole and Systole. Circ. Res. 24 (3), 339-347 (1969).
