Expansion du sang périphérique humain cellules T γδ utilisant zolédronate

L'homme des cellules T γδ peuvent reconnaître et répondre à une grande variété de stress induit par les antigènes, développant ainsi une large activité innée anti-tumorale et anti-infectieux. ¹ La majorité des cellules T γδ dans le sang périphérique ont le récepteur des cellules T Vγ9Vδ2. Ces cellules reconnaissent un antigène dans un complexe d'histocompatibilité majeure manière indépendante et de développer de solides cytolytique et Th1-like fonctions effectrices. ^{1 Par} conséquent, γδ lymphocytes T sont des cellules effectrices candidat intéressant pour l'immunothérapie du cancer. Vγ9Vδ2 cellules T de répondre à phosphoantigènes tel que (E)-4-hydroxy-3-méthyl-but-2-ényle pyrophosphate (HMBPP), ce qui est synthétisée dans la bactérie via la biosynthèse des isoprénoïdes; ² et isopentényl pyrophosphate (IPP), qui est produite dans les cellules eucaryotes par la voie du mévalonate. ³ Dans l'état physiologique, la génération des IPP dans la cellule non transformée n'est pas suffisant pour l'activation des cellules T γδ. Le dérèglement de voie du mévalonate dans les cellules tumorales conduit à l'accumulation des IPP et γδ lymphocytes T d'activation. ³ Parce aminobisphosphonates (comme le pamidronate ou zolédronate) inhibent farnésyl pyrophosphate synthase (FPPS), l'enzyme agissant en aval de la PIP dans la voie du mévalonate, les taux intracellulaires de IPP et sensitibity aux cellules T γδ reconnaissance peut être thérapeutique augmenté de aminobisphosphonates. IPP accumulation est moins efficace dans les cellules nontransfomred que des cellules tumorales avec une concentration pharmacologiquement pertinentes de aminobisphosphonates, qui nous permettent d'immunothérapie pour le cancer en activant les cellules T γδ avec aminobisphosphonates ^4. Fait intéressant, IPP s'accumule dans les monocytes lors PBMC sont traitées avec aminobisphosphonates, en raison de l'efficacité l'absorption des médicaments par ces cellules. ⁵ monocytes qui s'accumulent IPP deviennent cellules présentatrices d'antigène et stimuler Vγ9Vδ2 cellules T dans le sang périphérique. ⁶ Basé sur ces mécanismes, nous avons développé une technique à grande échelle l'expansion des cultures de cellules T γδ utilisant zolédronate et l'interleukine -2 (IL-2). ⁷ D'autres méthodes pour l'expansion des cellules T γδ utiliser le pyrophosphate bromhydrine synthétiques phosphoantigènes (BrHPP) ⁸ ou 2-méthyl-3-butényle-1-pyrophosphate (2M3B1PP) ^9. Toutes ces méthodes permettent ex l'expansion in vivo, ce qui entraîne un grand nombre de cellules T γδ pour une utilisation en immunothérapie adoptive. Toutefois, seul le zolédronate est un réactif approuvé par la FDA disponible commercialement. Zolédronate-élargi γδ lymphocytes T CD27 écran ^– CD45RA ^– phénotype mémoire effecteurs et leur fonction peut être évaluée par l'IFN-γ test de production ^7.