1866'da Gregor Mendel, bezelye bitkisi yetiştirme deneylerinin sonuçlarını yayınlayarak fiziksel özelliklerin kalıtımındaki öngörülebilir modeller için kanıtlar sağladı. Bulgularının önemi hemen anlaşılmadı. Aslında o zamanlar genlerin varlığı bilinmiyordu. Mendel kalıtsal birimleri “ faktörler” olarak adlandırdı.
Mendel’in gözlemlerinin — onun segregasyon ve bağımsız çeşitlilik yasalarının temeli— altında yatan mekanizmalar anlaşılmaz kaldı. 1800'lerin sonlarında, mikroskopi ve boyama tekniklerindeki gelişmeler, bilim insanlarının mitoz ve mayozu ilk kez görselleştirmelerine olanak sağladı.
1900'lerin başında Theodor Boveri, Walter Sutton ve diğerleri bağımsız olarak kromozomların Mendel yasalarının —kromozomal kalıtım teorisi— altında yatabileceğini öne sürdüler. Sırasıyla deniz kestanelerini ve çekirgeleri araştıran Boveri ve Sutton, mayoz sırasında kromozomlar ile Mendel’in faktörleri arasında çarpıcı benzerliklere dikkat çektiler.
Mendel'in faktörleri gibi, kromozomlar da çiftler halinde gelir. Mendel segregasyon yasasını anımsatan bu çiftler, mayoz bölünme sırasında, her gamete (örneğin, sperm veya yumurta) her çiftten bir kromozom alacak şekilde ayrılır. Kromozom çiftleri, Mendel’in bağımsız çeşitlilik yasasına karşılık gelecek şekilde birbirinden bağımsız olarak ayrılır.
Kromozomal kalıtım teorisine ilişkin ilk somut kanıt, eleştirmenlerinden biri olan Thomas Hunt Morgan'dan geldi. Morgan, meyve sineklerinin göz rengini etkileyen bir mutasyonun erkek ve dişi sinekler tarafından farklı şekilde miras alındığını buldu ve bu özelliğin X kromozomu tarafından belirlendiğini gösterdi.
Artık Mendel'in faktörlerinin, belirli kromozomal konumlarda genler olarak adlandırılan DNA segmentleri olduğunu biliyoruz. Farklı kromozomlar üzerindeki bağımsız gen çeşitliliği, hangi genlerin aynı yavru hücrelere ayrıldığını belirleyen metafaz I sırasında bir hücrenin orta hattında kromozomların rastgele düzenlenmesinin bir sonucudur. Her bir homolog kromozom çifti, diğerlerinden bağımsız olarak göç eder. Segregasyon yasası, normal koşullar altında her bir gametin rastgele dağıtılmış her bir kromozomun yalnızca bir kopyasını almasını sağlayan anafaz I sırasında kromozomların hareketine karşılık gelir.
