הורמונים מסוימים, כגון אלה שלא מסיסים בשומן, כמו אוקסיטוצין, אינם יכולים לפעפע דרך קרום התא. במקום, עליהם להיקשר לקולטנים שנמצאים על פני שטח התא. לאחר הקשירה, ההורמון, אשר נחשב לשליח הראשוני, מפעיל קסקדת אותות.לדוגמה, כאשר קולטן המצומד GPCR או G לחלבון, מופעל על ידי שליח ראשוני מחוץ לקרום התא, בתוך התא, נמצא אנזים C כגון פוספוליפאז המבצע הידרוליזה לפוספוליפיד DAG-ו IP3-ומחלק אותו ל PIP2 הקרום, שני שליחים שניוניים שונים. עובר IP3 ברגע שנוצר מקרום התא אל הקרום התוך-פלזמי, שם הוא נקשר לתעלת IP3 סידן תלוית, מה שמשחרר יוני סידן, השליח השניוני השלישי, אל תוך הציטופלזמה ומזרז שינויים כגון התכווצות שרירים. בדרך זו, הורמון יכול להשפיע על תא שאליו הוא אפילו לא נכנס, ולהפעיל מספר תהליכים תאיים, בהסתמך על הליגנדים והקולטנים אשר נוכחים.