長期増強（LTP）は、脳におけるシナプス可塑性（化学的なシナプスの強さを変化させること）の方法の一つです。LTPは、シナプス前とシナプス後の神経結合の間で時間をかけて起こるシナプス強化のプロセスです。LTPによるシナプスの強化は、長期抑圧（LTD）によるシナプスの弱化と相反する働きをし、共に学習と記憶を支える主要なメカニズムとなっています。
シナプス前の神経細胞が繰り返し発火し、シナプス後の神経細胞を刺激するとLTPが起こします。これは、1949年にドナルド・ヘッブ（Donald Hebb）が提唱した「一緒に発火したニューロンは一緒に配線される」という仮説に基づいており、Hebb型LTPと呼ばれています。シナプス前のニューロンが繰り返し刺激を受けることで、シナプス後の膜にあるイオンチャネルの種類と数が変化します。
興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸のシナプス後受容体には、N-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体と、α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソオキサゾールプロピオン酸（AMPA）受容体の2種類があり、LTPに関与しています。NMDA受容体は、グルタミン酸が結合すると開口しますが、通常はマグネシウムイオンによって孔が塞がれており、他の正電荷を帯びたイオンが神経細胞内に侵入するのを防いでいます。しかし、シナプス前の神経細胞から放出されたグルタミン酸は、シナプス後のAMPA受容体に結合し、ナトリウムイオンの流入を引き起こし、膜の脱分極を引き起こします。複数のシナプス前入力が頻発してシナプス後膜が脱分極すると、NMDA受容体の孔を塞いでいたマグネシウムイオンが変位し、ナトリウムイオンとカルシウムイオンが神経細胞内に流入します。
カルシウムイオンの流入が増えると、シグナルカスケードが始まり、細胞膜に挿入されるAMPA受容体の数が増えます。
カルシウムイオンの流入が増えると、シグナルカスケードが開始され、AMPA受容体がより多く細胞膜に挿入されます。また、シグナルカスケードがグルタミン酸受容体をリン酸化することで、グルタミン酸受容体がより長く開いた状態になり、細胞内への正電荷イオンの伝導が促進されます。その結果、同じシナプス前刺激でも、より多くのグルタミン酸受容体が活性化され、より多くの正電荷イオンがシナプス後の神経細胞に入ることで、より強いシナプス後の反応を引き起こすことになります。このような増幅は、シナプスの強化または増強として知られています。
「習うより慣れろ」という言葉がありますが、これはLTPによって説明できる部分があります。練習を繰り返すたびに、神経回路のシナプス強度が強くなり、やがてタスクを正確かつ効率的に実行できるようになります。新たに強化された神経回路の結合は、シナプス前の刺激が持続すれば、数分から数週間、あるいはそれ以上持続します。
LTPが正常に機能していれば、私たちは簡単に学習し、記憶を形成できます。しかし、LTPの異常は、アルツハイマー病、自閉症、依存症、統合失調症、多発性硬化症など、多くの神経疾患や認知障害に関与していると言われています。LTPのメカニズムが解明されれば、治療法の確立につながる可能性があります。
