Een schaalbaar Balz-Schiemann-reactieprotocol in een continue-stroomreactor

De Balz-Schiemann-reactie is een klassieke methode om de diazoniumgroep te vervangen door fluor door ArN₂⁺BF₄^{− te verhitten} zonder oplosmiddel ^1,2. De reactie kan worden toegepast op een breed scala aan arylaminesubstraten, waardoor het een algemeen toepasbare benadering is om arylaminen te synthetiseren, die vaak worden gebruikt voor geavanceerde tussenproducten in de farmaceutische of fijnchemische industrie ^2,3. Helaas worden harde reactieomstandigheden vaak gebruikt in de Balz-Schiemann-reactie en genereert de reactie potentieel explosieve aryldiazoniumzouten 4,5,6,7,8. Andere uitdagingen in verband met de Balz-Schiemann-reactie zijn de vorming van bijproducten tijdens het thermische ontledingsproces en de bescheiden opbrengst ervan. Om de vorming van het bijproduct te minimaliseren, kan thermische dediazotisatie worden uitgevoerd in niet-polaire oplosmiddelen of met behulp van nette diazoniumzouten ^9,10, wat betekent dat de aryldizaniumzouten moeten worden geïsoleerd. De diazotisatie van aromatische amines is echter over het algemeen exotherm en snel, wat een risico is dat gepaard gaat met de isolatie van het explosieve diazoniumzout, vooral bij grootschalige productie.

In de afgelopen jaren hebben continue stroomsynthesetechnologieën bijgedragen aan het overwinnen van de veiligheidsproblemen in verband met de Balz-Schiemann-reacties^11,12. Hoewel er enkele voorbeelden zijn van diazotisatie van aromatische amines met behulp van continue microreactoren voor deaminering op posities para tot arylchloriden, 5-azodyes en chloorsulfonylering, werden deze bijdragen alleen gerapporteerd op laboratoriumschaal 13,14,15,16,17. Yu en collega’s ontwikkelden een continu proces op kiloschaal voor de synthese van arylfluoride¹⁸. Ze hebben aangetoond dat de verbeterde warmte- en massaoverdracht van een stromingssysteem zowel het diazotisatieproces als het fluorisatieproces ten goede zou komen. Ze gebruikten echter twee afzonderlijke continue stroomreactoren; daarom werden de diazotisatie- en thermische ontledingsprocessen afzonderlijk onderzocht. Een andere bijdrage werd gepubliceerd door Buchwald en collega’s¹⁹, waar zij een hypothese presenteerden dat als de productvorming door het SN2Ar- of SN1-mechanisme ging, de opbrengst kan worden verbeterd door de concentratie van de fluoridebron te verhogen. Ze ontwikkelden een flow-to-continuous stirred tank reactor (CSTR) hybride proces waarbij de diazoniumzouten op een continue en gecontroleerde manier werden gegenereerd en geconsumeerd. De warmte- en massaoverdrachtsefficiëntie van een CSTR is echter niet goed genoeg als buisstroomreactor en van een grote CSTR kan niet worden verwacht dat deze wordt gebruikt met explosieve diazoniumzouten in grootschalige productie. Vervolgens ontwikkelden Naber en collega’s een volcontinu stroomproces om 2-fluoroadenine te synthetiseren uit 2,6-diaminopurine²⁰. Ze ontdekten dat de exotherme Balz-Schiemann-reactie gemakkelijker te regelen was op een continue stroommanier en dat de buisafmetingen van de stroomreactor de warmteoverdracht en temperatuurregelingsaspecten zouden beïnvloeden – een buisreactor met grote afmetingen vertoont een positieve verbetering. Het opgeschaalde effect van de buisreactor zal echter opmerkelijk zijn en de slechte oplosbaarheid van het polaire aryl diazoniumzout in organische oplosmiddelen is lastig voor statische buisreactoren, die een verstoppingsrisico lopen. Hoewel er opmerkelijke vooruitgang is geboekt, zijn er nog steeds enkele problemen in verband met grootschalige Balz-Schiemann-reacties. De ontwikkeling van een verbeterd protocol dat snelle en schaalbare toegang tot arylfluoride zou bieden, is dus nog steeds belangrijk.

De uitdagingen in verband met grootschalige Balz-Schiemann-reactieverwerking omvatten het volgende:(i)de thermische instabiliteit van een geaccumuleerd diazoniumtussenproduct gedurende een korte periode²¹; ii) de lange verwerkingstijden; en iii) de niet-uniforme verwarming of de aanwezigheid van water in het diazoniumfluooboraat, wat leidt tot oncontroleerbare thermische ontleding en verhoogde vorming van bijproducten^22,23. Bovendien (iv) is in sommige stroomverwerkingsmodi nog steeds een isolatie van het diazoniumtussenproduct vereist vanwege de lage oplosbaarheid¹⁴, die vervolgens wordt ingevoerd in een ongecontroleerde snelheidsafbraakreactie. Het risico van het hanteren van een grote hoeveelheid in-line diazoniumzout kan niet worden vermeden. Er is dus een aanzienlijk voordeel bij het ontwikkelen van een continue stroomstrategie om de bovengenoemde problemen op te lossen en zowel de accumulatie als de isolatie van de onstabiele diazoniumsoort te voorkomen.

Om een inherent veiligere productie van chemicaliën in farmaceutische producten tot stand te brengen, heeft onze groep zich gericht op multi-step continuous flow-technologie. In dit werk passen we deze technologie toe op de Balz-Schiemann-synthese op kilogramschaal op een manier die de isolatie van aryl diazoniumzouten elimineert en tegelijkertijd efficiënte fluorinatie mogelijk maakt.