Modelo de piel de xenoinjerto para manipular las respuestas inmunes humanas in vivo

Los modelos de ratón se utilizan con frecuencia para hacer inferencias sobre la biología humana y la enfermedad, en parte debido a su reproducibilidad experimental y capacidad de manipulación genética. Sin embargo, la fisiología del ratón no recapitula completamente los sistemas de órganos humanos, particularmente la piel, y por lo tanto tiene limitaciones para su uso como modelo preclínico en el desarrollo de fármacos¹. Las diferencias anatómicas entre la piel del ratón y la humana incluyen diferencias en el grosor epitelial y la arquitectura, la falta de glándulas sudoríparas ecrinas murinas y las variaciones en el ciclo del cabello². Además, tanto el brazo innato como el adaptativo del sistema inmune son divergentes entre las dos especies³. La piel de ratón contiene una población inmune única de células T epidérmicas dendríticas (DETC), tiene una mayor abundancia de células T γδ dérmicas y varía en la localización de subconjuntos de células inmunes en comparación con el tejido humano⁴. Por lo tanto, los hallazgos experimentales sobre la biología de la piel humana y la inflamación se benefician de la validación con tejido humano. Mientras que los sistemas de cultivo in vitro y organoides son herramientas ampliamente utilizadas para estudiar el tejido humano, estos sistemas están limitados por la reconstitución inmune ausente o incompleta y la falta de conexión con la vasculatura periférica⁵. El modelo humanizado de trasplante de piel de xenoinjerto tiene como objetivo permitir la manipulación terapéutica o biológica de las vías inmunes y no inmunes en tejidos humanos in vivo.

El modelo de xenoinjerto de piel humana se ha utilizado para estudiar la fisiología y farmacología de la piel, analizar el rechazo inmune y las respuestas, diseccionar los mecanismos del cáncer de piel humano y comprender las enfermedades de la piel y la cicatrización de heridas⁶. Si bien es aplicable a múltiples campos de investigación de la piel, el modelo de xenoinjerto tiene un rendimiento menor que los estudios in vitro y carece de la facilidad de manipulación genética empleada en modelos de ratón. Los puntos de tiempo dentro de este modelo pueden variar de semanas a meses, y el injerto exitoso requiere instalaciones y equipos adecuados para realizar estas cirugías. Sin embargo, el modelo de xenoinjerto proporciona contexto biológico y fisiológico a los experimentos, mientras que los sistemas de cultivo de organoides, como los explantes de tejidos, a menudo requieren replicar una miríada de partes móviles, como señales exógenas, a intervalos de tiempo específicos⁷. Por lo tanto, este modelo se utiliza mejor para validar aún más los hallazgos observados in vitro y dentro de modelos de ratón, o para trabajos que no son biológicamente factibles. El uso apropiado del modelo de xenoinjerto ofrece una oportunidad única para estudiar y manipular tejido humano intacto in vivo.

La optimización del modelo de trasplante de piel de xenoinjerto se ha basado en décadas de investigación para preservar la integridad del injerto a lo largo del tiempo. Fundamental para este proceso es utilizar el ratón receptor de cadena gamma (NSG) diabético no obeso (NOD)-scid interleucina-2, que carece de células inmunes adaptativas B y T, células NK funcionales y tiene deficiencias en macrófagos y células dendríticas⁸. La naturaleza inmunodeficiente de estos huéspedes NSG permite el trasplante de células hematopoyéticas humanas, cánceres derivados de pacientes y piel ^8,9,10. A pesar de este ambiente inmunosupresor del huésped, la supresión adicional de las respuestas inmunes neutrofílicas del ratón mediante la administración anti-GR1 es necesaria para el éxito del injerto¹⁰. Los principales obstáculos en el trasplante de tejido intacto son la infección, el rechazo y la dificultad para restablecer el flujo sanguíneo al injerto, lo que a veces conduce a la pérdida de integridad dérmica y epidérmica¹¹. Las técnicas que incluyen la administración de anti-FR1 y el uso de una profundidad de injerto adecuada mejoran la supervivencia del injerto¹⁰. La optimización meticulosa permite realizar trasplantes de piel de xenoinjerto humano en ratones NSG con altas tasas de eficiencia y supervivencia, que oscilan entre el 90% y el 100%.