Enantioprepure Non-Aktive Aziridinlerin Hazırlanması ve Biemamid-B, D ve Epiallo-İzomuskarin Sentezi

Siklopropanlar, oksiranlar ve aziridinlerden oluşan küçük halkalar, doğal ürünler ve ilaçlar gibi çeşitli bileşiklerde bulunur ^1,2. Öncelikle halka suşlarından yararlanan başlangıç malzemeleri olarak kullanılırlar. Üç halkalı bileşikler arasında, aziridin, kararsızlığı ve kontrol edilemeyen reaktivitesi nedeniyle daha az kapsamlı olarak incelenmiştir³. Elektrostatik potansiyel haritalarında gösterildiği gibi (Şekil 1), aziridin halka-azotuna bağlı bir grup, elektron bağışlayan veya elektron çeken olsun, azotun bazisitesini farklı kılar. Bu fark, karşılık gelen aziridinlerin reaktivitesine ve seçiciliğine çarpıcı bir kontrast sağlar.

Şekil 1: “Aktive edilmiş” ve “aktive edilmemiş” aziridinlerin kimyasal yapıları ve temsili örnekleri N-metileziridin ve N-asetilaziridin^4’ün elektrostatik potansiyel haritaları. Bu rakam Ranjith ve ^ark.4’ün izniyle değiştirilmiştir. Bu şeklin daha büyük bir versiyonunu görüntülemek için lütfen buraya tıklayın.

Halka azotu sülfonat, fosfonat ve karbamat gibi elektron çeken bir gruba sahip olduğunda, buna “aktive edilmiş” aziridin diyoruz. Bu, sınırlı bir regiokimya kapsamı ile kararsızlığını telafi etmek için nükleofiller ile kolayca reaktiftir. Bu aktif aziridinler çeşitli katalitik yöntemlerle hazırlanır ve başlangıç malzemesi olarak kullanılır. Son aziridin kimyasının çoğu, bu aktif aziridinlerle ilgilenmiştir. Bununla birlikte, aktif aziridinler, dengesizliklerinden ve halka açıklığının sınırlı reaksiyon kapsamından kaynaklanan belirli kısıtlamalara maruz kalmaktadır. Öte yandan, “aktive edilmemiş”⁴ olarak adlandırılan halka azotunda alkil veya ikame edilmiş alkil grupları gibi elektron bağışlayan ikame maddeleri taşıyan aziridinler, çoğu koşulda nispeten kararlıdır ve önemli bir ayrışma olmadan uzun süre tezgahta bırakılabilir. Aktif olmayan aziridinin nükleofilik halka açma reaksiyonları, aziridinyum iyonlarının oluşumu yoluyla meydana gelir. Aziridin halka açma ve halka dönüşümlerinin çoğu reaksiyonu oldukça regiokimyasal bir şekilde ilerler. Bununla birlikte, çok az sayıda literatür raporu, optik olarak saf aktive edilmemiş aziridinlerin C2 veya C3 pozisyonlarında^ikame edici maddelerle hazırlanmasını tartışmaktadır ^5,6.

Bu yazıda, α-metilbenzil grubu içeren kiral aziridin-2-karboksilat türevlerinin, özellikle (-)-mentolil (1 R)-feniletilaziridin-2-karboksilatların, diastereomerik karışımı olarak, 2,3-dibromopropiyonat ve (1R)-feniletilamin reaksiyonundan başarılı bir şekilde hazırlanması gösterilmektedir. Bu diastereomerik karışımdan, enantiyopure (1 R)-feniletil-(2R)- ve (2S)-aziridin-2-karboksilatlar, (-)-mentolil esterleri olarak, MeOH ve n-pentandan multi-yüz kiloluk ölçeklerde seçici yeniden kristalizasyon ile optik olarak saf formlarda elde edilmiştir (Şekil 1)⁷. Bu (-)-mentolil esterler, magnezyum veya potasyum karbonat⁷ varlığında transesterifikasyon yoluyla kolayca etil veya metil esterlerine dönüştürülebilir. Bu bileşikler ayrıca, alkil 2,3-dibromopropiyonatların reaksiyonlarından veya α-ketoesterin kiral 2-feniletilamin ile vinil triflatesinden laboratuvar ölçeğinde kolayca hazırlanabilir ve ardından diastereomerik karışımın basit flaş kolon kromatografisi⁸ kullanılarak ayrılması ile ayrılabilir.

Enantiyosaf kiral aziridin-2-karboksilatı aldıktan sonra, karboksilatın fonksiyonel grup dönüşümleri ve yüksek oranda regio- ve stereoselektif aziridin-halka açma reaksiyonları ^6,9,10’a dayanan çeşitli siklik ve asiklik azot içeren biyolojik olarak önemli hedef molekülleri sentezleyebiliriz. İlk uygun asimetrik sentez, potansiyel TGF-β inhibitörleri olarak 5, 6-dihidrourasil tipi deniz doğal ürünleri biemamide B ve ^D’nin her iki enantiyomeri için de uygulandı^11,12. İkincisi, β-(aziridin-2-yl)-β-hidroksi ketonların diyastereoselektif sentezi, ZnCl 2 varlığında, şelasyon kontrollü bir geçiş durumu ile neredeyse mükemmel stereoseçiciliğe (98: 2 dr) sahip yüksek verimde (>% 82) optik olarak saf 1-(1-feniletil)-aziridin-2-karboksaldehit ve çeşitli enol silanların Mukaiyama aldol reaksiyonu ile elde edilmiştir. Bunlar epiallo-izomuskarin alkaloidleri^{13,14,15’in} asimetrik sentezi için kullanıldı.